Les antihistaminiques, les meilleures indications

D’après l’intervention du Pr Alain DIDIER (Clinique des voies respiratoires, hôpital Larrey, CHU de Toulouse), lors du 7e Congrès francophone d’allergologie   L’histamine est un médiateur dont le rôle est essentiel au cours des maladies allergiques. Stockée essentiellement dans les globules blancs polynucléaires basophiles et les mastocytes, elle est libérée rapidement lors de la rencontre allergène-anticorps au cours de la réaction allergique IgE-dépendante. L’histamine exerce de nombreuses actions biologiques en activant différents récepteurs spécifiques cellulaires. Les thérapeutiques antiallergiques sont destinées à agir sur les récepteurs H1. L’utilisation des antihistaminiques H1 en thérapeutique est déjà ancienne. Depuis 1937, puis en 1942 où Halpern rapporta leur première utilisation, de nombreuses molécules ont été développées. Au fil des années, de nouveaux produits de plus en plus dépourvus d’effets secondaires anticholinergiques et sédatifs, et dotés, pour certains, de propriétés antiallergiques élargies. Ceci explique que les antihistaminiques restent au premier plan des thérapeutiques prescrites en allergologie. Les antihistaminiques sont classés en antihistaminiques de première génération, qui ont une durée d’action plus courte, des effets sédatifs fréquents et une faible sélectivité, entraînant des effets secondaires, et de deuxième génération, plus récents, qui ont une durée d’action plus longue. Dans l’ensemble, ils sont peu ou pas sédatifs et possèdent une bonne sélectivité pour les récepteurs H1. Classiquement, leur principal mode d’action est le blocage, par antagonisme spécifique et compétitif, des récepteurs histaminergiques H1 situés au niveau des bronches, des vaisseaux et de l’intestin. Ils agissent en stabilisant le récepteur H1 sous sa forme inactive plus qu’en bloquant l’accès de l’histamine au récepteur. Les antihistaminiques H1 sont aussi, pour la plupart, capables d’inhiber la libération d’histamine par les mastocytes et les basophiles. Les antihistaminiques de dernière génération ont généralement des effets anti-inflammatoires élargis en rapport avec différentes propriétés originales. Elles concernent la libération de médiateurs inflammatoires, la migration et le recrutement de cellules de l’inflammation, la diminution d’expression des molécules d’adhésion et l’inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires ou immuno-régulatrices. Elles sont indépendantes du blocage des récepteurs H1 et ont surtout été décrites in vitro.   Indications des anti-H1 L’activité des antihistaminiques peut être évaluée au niveau de la peau, de la muqueuse respiratoire et des vaisseaux. Au niveau de la peau, ils inhibent la triade de Lewis (prurit, érythème, papule) induite par l’allergène ou le chlorhydrate d’histamine. Il est donc nécessaire de les arrêter avant d’effectuer des tests cutanés d’hypersensibilité immédiate. Au niveau respiratoire, ils inhibent le bronchospasme induit par l’histamine ou l’allergène. Leur action bronchodilatatrice est modeste chez l’homme, et ils ne font pas partie des traitements antiasthmatiques. Sur le plan vasculaire, l’effet sur l’hypotension générale déclenchée par l’histamine est minime, ce qui explique qu’ils ne soient pas des médicaments essentiels du choc anaphylactique. • Les antihistaminiques représentent l’un des traitements les plus classiques de la rhinite allergique, en particulier pollinique, dont l’expression est saisonnière et explosive. D’une manière générale, ils réduisent efficacement le prurit nasal, les éternuements et la rhinorrhée, mais ont peu d’effet sur l’obstruction nasale. Les antihistaminiques ont pour avantages, leur simplicité d’utilisation (le plus souvent en monoprise quotidienne) et un excellent profil de tolérance (pour les produits de deuxième génération). Ils peuvent être associés aux corticoïdes locaux dans les formes modérées à sévères des rhinites persistantes. Leur prescription est également recommandée s’il existe des symptômes oculaires gênants. • Dans l’urticaire aiguë et chronique, les antihistaminiques réduisent le nombre, la taille et la durée des plaques d’urticaire. Ils sont efficaces dans l’urticaire aiguë, mais c’est surtout au cours de l’urticaire chronique qu’ils sont au premier plan de la prise en charge. À retenir : une urticaire chronique sensible aux antihistaminiques ne nécessite pas d’investigation complémentaire, et doit être traitée au long cours par les antihistaminiques H1 de dernière génération. • Les antihistaminiques, s’ils sont souvent proposés pour d’autres pathologies allergiques dans la prévention ou le traitement des formes mineures de l’anaphylaxie – pour les examensradiologiques par exemple –, ne peuvent se substituer, dans la trousse d’urgence, à l’adrénaline, qui reste le traitement de référence des formes sévères, en particulier du choc anaphylactique. Ils sont aussi très largement utilisés dans la prise en charge du prurit associé à la dermatite atopique ou à d’autres types de dermatites prurigineuses, ou encore en cas de manifestations locales étendues auxpiqûres d’insectes. Cette utilisation est classique et logique, mais ne repose cependant pas sur despreuves cliniques évidentes.   Tolérance Les effets indésirables des antihistaminiques sont rares. Des céphalées, des troubles digestifs, des réactions cutanées allergiques (rash, angio-œdème, urticaire) ont été rapportés. Les phénothiazines peuvent être à l’origine de photosensibilisations, et doivent donc être évités au moment des expositions solaires. Certains antihistaminiques peuvent stimuler l’appétit, propriété utilisée parfois en pédiatrie. D’autres molécules possèdent des effets atropiniques, surtout à forte dose ; ils peuvent s’accompagner de sensation de bouche sèche, viscosité des sécrétions, constipation, tachycardie, troubles de l’accommodation, glaucome par fermeture de l’angle, dysurie, voire rétention aiguë d’urine. Cependant, les effets secondaires les plus importants restent le risque de sédation et de troubles du rythme cardiaque. • En principe, les effets sédatifs (sédation, troubles de la vigilance, diminution de la performance) ne concernent que les antihistaminiques de première génération qui passent la barrière hématoméningée. L’alcool potentialise ces effets. Chez l’enfant, des troubles de l’apprentissage scolaire ont été démontrés avec certains antihistaminiques de première génération. Les antihistaminiques de nouvelle génération ne passent pas (ou peu) la barrière hématoméningée, d’où la diminution ou l’absence d’effets sédatifs. Il existe toutefois de grandes variations individuelles. • Des effets cardiaques ont été décrits conduisant certains antihistaminiques (astémizole et terfénadine) à être retirés du marché dans plusieurs pays, dont la France. Il a été rapporté une possibilité de troubles du rythme surtout en cas de surdosage. Les effets ont surtout été observés en cas d’associations avec des médicaments qui diminuaient leur catabolisme (érythromycine, josamycine, kétoconazole, itraconazole) ou en cas d’insuffisance hépatique. Par ailleurs, la présence d’une pathologie sous-jacente, comme un QT long congénital, une cardiopathie ischémique, une insuffisance cardiaque congestive, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie favoriserait la survenue de torsade de pointes. Il convient de signaler que ces risques étaient relativement faibles : on a estimé que 100 millions de patients avaient déjà reçu de la terfénadine avant que le premier cas d’arythmie cardiaque sérieux n’ait été décrit. Les conclusions des auteurs d’une revue générale ayant recensé leurs effets cardiaques sont que « ces molécules n’ont pas d’effet cardiaque en pratique clinique et sont très résistantes aux interactions médicamenteuses, tout en conservant une excellente tolérance centrale ». De plus, les effets secondaires des antihistaminiques de première génération sont potentialisés par l’alcool, les anticholinergiques et les médicaments dépresseurs du système nerveux central (hypnotiques, anxiolytiques, neuroleptiques, analgésiques). Les antihistaminiques sont donc logiquement largement utilisés pour le traitement symptomatique des diverses manifestations cliniques de l’hypersensibilité immédiate. Ceci est lié au rôle fondamental de l’histamine dans la phase immédiate de la réaction IgE-dépendante,mais aussi à l’excellent profil de tolérance des antihistaminiques de dernière génération et à leur simplicité de prescription et d’utilisation.