Traitement du cancer bronchique : où en est-on ?

Les nouveautés thérapeutiques ont surtout intéressé les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques avec l’avènement des thérapies ciblées, chez les patients arborant des anomalies moléculaires EGFR/ALK/ROS1/ BRAF permettant des gains de survie nettement supérieurs à la chimiothérapie. Cette approche a été rendue possible par le développement des nouvelles techniques de biologie moléculaire dont le Next Generating Sequencing (NGS) et l’étude de l’exome avec la recherche de panels de mutations et réarrangements de plus en plus larges ; certaines situations ou mutations inhabituelles nécessitent des réunions de concertation pluridisciplinaires spécialisées dites « moléculaires ». Jusqu’à récemment, en l’absence d’addiction oncogénique, une chimiothérapie à base de sels de platine était préférée avec l’association au bévacizumab (pour certains malades avec un CBNPC non épidermoïde) permettant une amélioration de la survie sans progression (SSP) de 2,0 mois. Depuis 2015, l’immunothérapie s’est rapidement positionnée comme le standard thérapeutique de 2e ligne avec le nivolumab (survie globale de 9,2 mois contre 6,0 pour le docétaxel)(1) puis en 1re ligne avec le pembrolizumab permettant d’obtenir une SSP de 10,3 versus 6,0 mois pour le bras chimiothérapie, chez les malades présentant une forte expression tumorale de PD-L1 (> 50 %)(2). L’intensité d’ex pression de PD-L1 par la tumeur comme seul biomarqueur de bonne réponse ne semble néanmoins pas suffisant. La recherche de nouveaux biomarqueurs comme la charge mutationnelle tumorale ou l’abondance de l’infiltration lymphocytaire du microenvironnement tumoral permettront probablement de détecter les profils phénotypiques des patients potentiellement répondeurs à l’immunothérapie. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’immunothérapie semble être le tournant de la prise en charge des cancers et encore plus des CBNPC n’exprimant pas d’anomalie moléculaire, mais aussi des cancers bronchiques à petites cellules (CPC). Nous aborderons dans cet article les avancées récentes dans la prise en charge thérapeutiques des CBNPC localement avancés (non chirurgicaux) et métastatiques ainsi que les CPC. Cancers bronchiques non à petites cellules métastasiques Localement avancés et opérés : un bénéfice de la radiothérapie ? La radiothérapie de consolidation des tumeurs de stades IIIa N2 opérées après chimiothérapie néoadjuvante semble diminuer le risque de rechute selon une métaanalyse. Toutefois, cette situation n’a jamais été évaluée par un essai thérapeutique. L’étude LUNG-ART de l’Intergroupe français de cancérologie thoracique (IFCT) qui sera clôturée cette année permettra de répondre à cette question. Un traitement d’entretien efficace pour cancers localement avancés non résécables Le traitement de référence pour ces patients est établi depuis 2010 avec un bénéfice absolu à 5 ans de 4,5 % de la radiochimiothérapie (RTCT) concomitante en comparaison à un traitement séquentiel. L’immunothérapie en traitement adjuvant d’une RTCT se profile comme le nouveau standard thérapeutique après la publication en 2018 de l’essai PACIFIC démontrant qu’un traitement d’entretien de 12 mois par durvalumab (anti-PD-L1) après une RTCT permettait d’observer une SSP médiane de 16,8 versus 5,6 mois pour le bras placebo (figures 1 et 2)(3). Figure 1. Essai PACIFIC : schéma de l’essai. Figure 2. Essai PACIFIC : résultats de survie sans progression. Les CBNPC métastatiques, des nouveautés importantes La 8e classification TNM de l’IASLC en 2016 a mis un point majeur à distinguer des patients oligo-métastatiques (M1a ou M1b) des patients métastatiques multiples. En effet, une prise en charge à visée curative peut être envisagée en cas de métastase unique. En 10 ans la recherche des anomalies moléculaires est devenue primordiale et progressivement enrichie. Initialement réservée aux patients jeunes ou non fumeurs, la recherche d’une anomalie moléculaire est dorénavant impérative chez tout patient présentant un CBNPC (non épidermoïde) métastatique avant la mise en route du traitement. Cette approche s’est par ailleurs révélée intéressante en termes de coût. Néanmoins, en fonction des systèmes de santé, on peut être amené à la réaliser de manière séquentielle en privilégiant les mutations les plus fréquentes (KRAS) et les plus facilement indentifiables et ciblables (EGFR et ALK). En effet depuis 2018, il est recommandé de rechercher les mutations de l’EGFR, de BRAF et les réarrangements de ALK et de ROS1(4). Depuis 2018, il est recommandé de rechercher les mutations des gènes EGFRet BRAF et les réarrangements de ALK et ROS1 en première intention. Ces anomalies sont le plus souvent retrouvées au cours des adénocarcinomes et chez les personnes non fumeuses ou ayant interrompues depuis longtemps leur tabagisme. D’autres biomarqueurs émergeants peuvent également être recherchés, même s’ils sont beaucoup moins fréquents (RET, NTRK, NRG1, etc.) ou avec une dépendance oncogénique moins évidente (HER2, MET). Par ailleurs, il est également recommandé de rechercher la mutation T790M de résistance de l’EGFR après traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de 1re ou 2e génération. Les biomarqueurs validés en 2018 offrent de nouvelles possibilités • Les mutations de l’EGFR, encore et toujours plus précises Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme de dépendance le plus fréquemment observé au cours des CBNPC étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Il est actuellement bien démontré que les ITK anti-EGFR de 1re génération (erlotinib, gefinitib) ou 2e génération (afatinib) ont une efficacité supérieure à la chimiothérapie en 1re ligne de traitement en termes de réponse et de SSP. La progression sous ITK anti-EGFR est devenue un enjeu important avec 3 questions auxquelles il est obligatoire de répondre : De quel type de progression s’agit-il ? Il est important de différencier les malades présentant une progression rapide et multisites qui justifient d’un traitement systémique, de ceux présentant une progression lente mono ou oligosites qui pourraient bénéficier d’un traitement locorégional exclusif (chirurgie, cimentoplastie, irradiation, radiofréquence), avec la poursuite de l’ITK au-delà de la progression selon les critères RECIST(5). De même, il est essentiel de réaliser une IRM cérébrale pour dépister dans le suivi les progressions cérébrales exclusives qui restent sensibles aux ITK et sont accessibles à une radiothérapie cérébrale stéréotaxique. S’agit-il d’une résistance pharmacologique ? Il est important de s’assurer que le malade prend toujours son traitement et qu’il n’existe pas de facteurs pouvant interférer avec son efficacité (troubles digestifs, prise pendant les repas pour l’afatinib, reprise d’un tabagisme ou administration d’un inhibiteur de la pompe à protons pour l’erlotinib, interaction avec un médicament ou un traitement alternatif métabolisé par les mêmes cytochromes). Il peut être utile d’adresser le malade pour une consultation de conciliation thérapeutique avec le pharmacien hospitalier et/ou de réaliser des dosages des ITK. Existe-t-il un mécanisme de résistance moléculaire identifiable et ciblable ? La recherche de mécanisme de résistance impose un nouveau prélèvement tumoral, tissulaire ou « liquide » sur un ADN tumoral circulant (ADNtc). En cas de positivité de la mutation T790M un traitement par osimertinib est devenu le standard en 2e ligne depuis l’essai AURA. Un grand nombre d’autres mécanismes ont été décrits : – amplification de MET (6-14 %), d’HER3 ou d’HER2 ; – phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse et trans-différenciation en cancer à petites cellules (5-22 %) ; – altérations moléculaires dans la voie de signalisation de l’EGFR qui semblent pour certains d’entre eux réversibles à l’arrêt de l’ITK. Pour finir, plusieurs mécanismes peuvent être associés chez un même malade, justifiant l’intérêt potentiel d’une nouvelle biopsie pour guider la stratégie thérapeutique et permettre l’inclusion des malades dans des essais thérapeutiques. Les stratégies thérapeutiques de 1re et de 2e ligne étaient donc bien établies mais ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib en 1re ligne avec l ’essai de phase  III FLAURA (figure 3)(6). En effet, ce travail a permis de montrer la supériorité de l’osimertinib au géfitinib et à l’erlotinib en 1re ligne de traitement avec une SSP de 18,9 mois versus 10, 2 mois respectivement. Les résultats en survie globale ne sont pas encore matures. Son autorisation de mise sur le marché a été acceptée par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis et par l’European Medicine Agency, mais le prix et le remboursement ne sont pas encore obtenus en France. Figure 3. Schéma de l’essai de phase 3 FLAURA et courbes de survie. • Un succès non obtenu pour les mutations de BRAF Le couple dabrafénib (ITK antiBRAF) et tramétinib (ITK antiMEK) a montré une efficacité en 2e ligne devant un taux de réponse de l’ordre de 65 % chez les patients por teurs d’une mutation BRAF V600E(7). Ce double blocage de la voie des MAP-kinase a également fait l’objet d’un essai de phase II en 1re ligne qui a inclus 36 patients. Celui-ci a objectivé 64 % de réponse globale avec 2 patients ayant une réponse complète et une SSP médiane de 14,6 mois(8). Cependant, son autorisation de mise sur le marché en France a finalement obtenu un avis défavorable de la haute autorité de santé en mars 2018 devant l’absence de compa raison à un bras chimiothérapie. Les recommandations tendent donc à adopter une chimiothérapie et d’instaurer l’association dabrafénib-tramétinib en 2e ligne. • Une florescence thérapeutique pour les réarrangements de ALK Le crizotinib (ITK anti-ALK de 1re génération) a été le premier traitement à montrer une supériorité par rapport à la chimiothérapie en 1re ligne. Il en est de même pour le céritinib (ITK antiALK de 2e génération) qui a démontré une efficacité supérieure à la chimiothérapie, à la dose de 750 mg/j avec toutefois une tolérance digestive médiocre. B. Cho et al. ont démontré en 2017 que la prise à la dose de 450 mg de céritinib au cours du petit-déjeuner (pauvre en graisse) permet des taux sanguins identiques avec une efficacité comparable tout en améliorant sa tolérance(9). En 2017 l’essai ALEX a montré une supériorité de l’alectinib, un 3e ITK anti-ALK de 2e génération, sur le crizotinib en 1re ligne de traitement chez des patients ayant un réarrangement ALK(10). Son efficacité est particulièrement notable sur le contrôle des métastases cérébrales connues ou sur leur délai d’apparition (9,4 % de récidive à 12 mois) contrairement au crizotinib (41,4 %). La médiane de SSP n’est pas atteinte pour l’alectinib et elle est de 11,1 mois pour le crizotinib (figure 4). Son AMM n’est aujourd’hui pas encore délivrée mais l’alectinib se positionnera de façon certaine comme le traitement de référence de 1re ligne des CBPNC avec un réarrangement ALK. Figure 4. Essai ALEX : résultats de la survie sans progression. La progression de la maladie chez des patients avec réarrangement ALK est souvent plus tardive que chez ceux avec une mutation EGFR, mais implique la même réflexion et prise en charge diagnostique, à savoir : – la vitesse de progression et le nombre de nouvelles métastases ; – la connaissance d’interactions médicamenteuses ou pharmacologiques (plantes, etc.) ; – la recherche d’une mutation de résistance en pratiquant une nouvelle biopsie (tissu ou ADNtc). En effet, le profil de sensibilité des différents ITK antiALK est différent en fonction des mutations de résistance considérées (tableau 1). Actuellement en France, en cas de progression avérée, il est recommandé d’utiliser le céritinib (AMM en 2e ligne) ou l’alectinib lorsqu’il sera disponible. Pour les progressions ultérieures, une inclusion dans un essai thérapeutique doit être systématiquement proposée et des ITK de 3e génération, brigatinib et lorlatinib, disponibles en autorisation temporaire d’utilisation, permettent de surmonter efficacement la plus commune des mutations : la G1202R. À noter que la chimiothérapie à base de doublet de platine et de pémétrexed, avec ou sans bévacizumab, est très efficace et permet de diminuer les mutations de résistance en envisageant la reprise d’un ITK anti-ALK de 1re génération. S = Sensible ; I = Intermédiaire ; R = Résistant ; NC = Non connu. • L’immunothérapie, un traitement qui s’impose Le développement des molécules anti-program death-1 (PD1) et anti-program death ligand 1 (PDL1) ont permis d’améliorer la survie des patients atteints de CBNPC non mutés/non réarrangés. Cette population constituée majoritairement de fumeurs présentant une mutation de KRAS dans environ 30 % des cas, a classiquement un moins bon pronostic. De plus, il y a eu peu d’avancées ces dernières années en termes de traitement, en dehors du bévacizumab. Le nivolumab (anti-PD1) s’est rapidement positionné comme une réelle alternative thérapeutique pour les carcinomes épidermoïdes, puis les adénocarcinomes en 2e ligne (CheckMate 017 et 057) et cela, quel que soit le statut PD-L1. Toutefois, les analyses en sous-groupe tendent à identifier le statut PD-L1 comme un marqueur de réponse à l’immunothérapie. Une analyse poolée(11) de ces deux essais montre une efficacité du traitement à 3 ans avec une survie globale de 17 % (vs 8 % pour le docétaxel). L’essai KEYNOTE 010 a évalué la survie globale et la SSP en 2e ligne de traitement par pembrolizumab (anti-PD1) chez des patients ayant un CBNPC avec un statut PD-L1 > 1 % avec une SSP de 10,4 mois dans le bras pembrolizumab 2 mg/kg et 8,5 mois dans le bras docétaxel. Comme pour le nivolumab, l’intensité d’expression du PD-L1 semble corrélée à une SSP de 14,9 mois contre 8,2 mois pour le bras docetaxel, lorsque celui-ci est ≥ 50 %. Enfin, l’atézolizumab (anti-PDL1) montre des résultats positifs et similaires quel que soit le statut PD-L1 avec une survie à 12 mois de 55 % dans le groupe atézolizumab et 40 % dans le groupe docétaxel(12). En analyse en sous-groupe, la survie globale est très significativement améliorée lorsque le PD-L1 est ≥ 50 % (69 % de survie à 12 mois vs 39 % dans le groupe docétaxel). L’intérêt grandissant des immunothérapies s’est donc positionné en 1re ligne avec le pembrolizumab ayant montré une efficacité chez les patients ayant une expression de PD-L1 ≥ 50 % avec une SSP de 10,3 mois contre 6 mois dans le groupe chimiothérapie(2) (tableau 2). SG = Survie globale ; RO = Réponse objective. Un avenir prometteur  La meilleure compréhension du mécanisme immunologique antitumoral conduit à la mise en place de nombreux essais. À l’instar de l’immunothérapie dans le mélanome, l’association entre immunothérapies anti PD-1 et anti CTL-A4 ou entre chimiothérapie et immunothérapie semble montrer des résultats prometteurs avec plusieurs essais thérapeutiques en cours. En effet, la mort cellulaire engendrée par la chimiothérapie permettrait de présenter plus d’antigènes aux cellules immunitaires rendues à nouveau efficace par l’immunothérapie. L’effet immunoactivateur d’une radiothérapie localisée peut induire une réponse tumorale à distance du site irradié, appelé « effet abscopal » et pourrait intervenir dans la prise en charge systémique des patients métastatiques. Enfin, il semble se dessiner progressivement plusieurs biomarqueurs de bonne ou mauvaise réponse au traitement par immunothérapie. L’environnement lymphocytaire péritumoral riche, une charge mutationnelle tumorale élevée, un statut KRAS muté, un tabagisme important, initialement de mauvais pronostic semblent s’accorder avec une possibilité de pouvoir d’action important des anti-PD1 et anti-PD-L1. A contrario, les patients non fumeurs possédant une mutation de l’EGFR ou un réarrangement ALK semblent peu répondeurs à ces traitements. L’immunothérapie (anti-PD1 ou PD-L1) s’impose depuis 2017 comme le traitement prometteur en mono ou bithérapie ou associé à une chimio ou radiothérapie. Cancer à petites cellules (CPC) : des pistes qui se précisent Le CPC est une tumeur rare mais agressive avec une prévalence estimée à 1/20 000 et un taux de survie à 5 ans variant entre 1 et 5 %. Son traitement s’est peu modifié sur ces dernières années et reste donc aujourd’hui de 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine et étoposide ou une intensification de traitement par platine-cyclophosphamidedoxorubicine-étoposide, bien que son efficacité selon les essais soit débattue, au prix d’une toxicité forte. L’irradiation prophylactique cérébrale (25 grays en 10 fractions) est controversée mais semble bénéfique chez le patient jeune ayant une réponse complète. L’immunothérapie a sa place actuellement et nécessite en cas de performance status ≤ 1 la discussion d’inclusion dans des essais thérapeutiques. Le développement d’études de maintenance en monothérapie ou en association anti-PD1 et CT-LA4 sont actuellement en cours de même qu’en 1re ligne de traitement ( pembrolizumab) en association à la chimiothérapie. D’autres thérapies ciblées sont actuellement à l’étude notamment la cible Delta-Like 3 (DLL3) par le rovalpituzumab(13) qui a montré dans un essai de phase II, 18 % de réponses globales en 2e ligne. L’immunothérapie de maintenance ou associée à une chimiothérapie et la thérapie ciblée (anticorps antiD-LL3 ) sont les nouveaux enjeux du cancer bronchique à petites cellules. Conclusion La prise en charge des CBNPC n’a cessé d’évoluer et de se modifier depuis ces dernières années que ce soit pour les cancers localement avancés que pour les cancers métastatiques. Grâce à la meilleure compréhension des cancers, de leur physiopathologie et de leur environnement, de multiples thérapies ont été développées allant de la thérapie ciblée à l’immunothérapie. Le bénéfice pour le patient est augmenté : les survies sont souvent longues et les effets secondaires moins importants. Tout l’enjeu à présent est de codifier la séquence thérapeutique qui sera à adapter pour chaque patient.