Les dyskinésies ciliaires primitives

STRUCTURE ET FONCTION DU CIL   Il existe 2 types de cils : les cils primaires, présents à la surface de toutes les cellules et à l’origine de syndromes rares, et les cils mobiles. Les cils mobiles sont présents au pôle apical des nombreux épithéliums (voies aériennes du nez aux bronchioles, trompes d’Eustache, canaux efférents, trompes utérines, plexus choroïdes, canal épendymaire), et leur battement assure le transport de mucus, liquide céphalo-rachidien ou ovocyte (figure 1). Par ailleurs, les cellules nodales embryonnaires possèdent les seuls cils primaires mobiles, dont le mouvement participe à l’asymétrie droite-gauche des organes et leur anomalie peut engendrer un défaut de latéralisation. Le flagelle des spermatozoïdes a une structure très proche de celle des cils mobiles, dont une anomalie du mouvement conduit à une infertilité masculine. Enfin, des dérivés ciliés sont présents dans plusieurs cellules sensorielles (cils olfactifs, cils connecteurs des photorécepteurs, kinocilium de l’organe de Corti de l’oreille interne) dont l’anomalie est à l’origine de rétinite, d’anosmie ou de surdité de perception. Ainsi, les DCP peuvent s’associer à une anomalie de latéralisation, une infertilité masculine et possiblement des anomalies sensorielles. Figure 1. Aspect normal de cils respiratoires. A. Épithélium ciliée bronchique en microscopie électronique. B. Bordure ciliée en vidéo-microscopie. C. Coupe transversale de cil respiratoire en microscopie électronique.   La structure interne du cil, appelé « axonème » comporte 9 doublets de microtubules périphériques disposés autour d’une paire de microtubules centraux (complexe central), reliés entre eux par des liens de nexine et des ponts radiaires (figure 1C). Les doublets périphériques possèdent à intervalle régulier des bras de dynéine qui possèdent l’activité ATPasique indispensable au mouvement du cil. Ce mouvement se décompose en une phase active brève qui propulse le mucus, et une phase retour où le cil recourbé revient à sa position initiale, à une fréquence de 10 à 15 Hz (figure 2). Ce battement ininterrompu et coordonné permet une épuration mucociliaire efficace, mécanisme central de défense des voies aériennes. Les anomalies de battement ciliaire peuvent être congénitales dans le cadre des DCP, ou acquises secondaires à une inflammation locale et/ou à une agression extérieure (virus, allergies, tabagisme, reflux gastroœsophagien…). Figure 2. Schéma du battement normal de cils respiratoires. A. Phase active permettant de propulser le mucus. B. Phase passive de retour à la position initiale.   PRÉSENTATION CLINIQUE DES DYSKINÉSIES CILIAIRES PRIMITIVES   Les principales manifestations cliniques des DCP sont la détresse respiratoire néonatale, la bronchorrhée et la rhinorrhée chronique et l’anomalie de latéralisation. De plus, l’anamnèse familiale peut retrouver une consanguinité et/ou des antécédents de DCP dans la fratrie. À la naissance, 50 à 75 % des enfants présentent une détresse respiratoire, d’évolution favorable en quelques heures ou jours, pouvant associer obstruction nasale, toux, polypnée, distension thoracique et éventuellement atélectasie. Les symptômes pulmonaires associent une toux grasse chronique et des exacerbations aiguës, classiquement de début précoce, voire néonatal et non saisonnier, conduisant progressivement à des bronchiectasies dès l’enfance (environ 50 % à 8 ans, 100 % à l’âge adulte). L’auscultation retrouve principalement des râles bronchiques diffus, parfois avec des crépitants, voire des sibilants. Ainsi, les DCP se présentent souvent comme un asthme hypersécrétant, répondant peu aux broncho-dilatateurs et aux corticoïdes inhalés, mais bien aux antibiotiques malgré une récidive rapide des symptômes à l’arrêt. Les fonctions pulmonaires retrouvent une diminution des volumes mobilisables, une distension thoracique et tardivement un syndrome obstructif peu réversible. Les anomalies radiologiques retrouvent initialement un épaississement péribronchique avec piégeage expiratoire, possiblement associé à des condensations alvéolaires et des atélectasies, puis des bronchiectasies prédominant aux bases avec impactions mucoïdes (figure 3B). La microbiologie des voies respiratoires est classique, avec principalement Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae, mais Pseudomonas aeruginosa et des mycobactéries non tuberculeuses, surtout en cas de bronchiectasies, ont été rapportés. Les symptômes oto-rhino-laryngologiques (ORL) sont souvent au premier plan durant la petite enfance, associant otites chroniques/récidivantes et rhinorrhée muco-purulente. Sur le plan otologique, les patients présentent des otites moyennes aiguës récidivantes, mais surtout des otites séro-muqueuses chroniques, qui s’associent fréquemment à une otorrhée prolongée, surtout en cas de pose d’aérateurs trans-tympaniques, et à une hypo acousie de transmission. Sur le plan rhinologique, les patients présentent une rhinosinusite chronique, dans un contexte d’hypoplasie sinusienne globale, pouvant évoluer dès l’enfance vers une polypose nasosinusienne (figure 3C). En dehors des atteintes pulmonaires et ORL, environ la moitié des patients présente un défaut de latéralisation, classiquement un situs inversus (figure 3A), mais plus rarement un situs ambigus ou un isomérisme (dextrocardie simple, foie médian, polyspénie, syndrome d’Ivemark…). D’autres manifestations rares sont associées aux DCP, principalement des malformations cardio-vasculaires (3 à 8 % des patients), des anomalies sensorielles (surdité de perception, anosmie, rétinite pigmentaire, amaurose de Leber), quand d’exceptionnelles hydrocéphalies ou polykystose rénale ont été rapportées. Enfin, les hommes ont fréquemment une infertilité par asthenospermie, accessible aux techniques de procréation assistée quand les femmes peuvent avoir une hypofertilité et un risque accru de grossesses extra-utérines et de fausses couches. Figure 3. Imagerie d’un patient atteint de DCP. A. Radiographie de thorax avec situs inversus. B. Coupe axiale de scanner thoracique avec épaississement péribronchique, hyperinflation pulmonaire, condensation alvéolaire, bronchiectasie et impaction mucoïde. C. Coupe frontale de scanner des sinus avec comblement pan-sinusien.   DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE   L’errance diagnostique est souvent longue, bien que la présence d’un situs inversus diminue significativement le délai jusqu’à confirmation. La confirmation diagnostique est complexe et plusieurs algorithmes, parfois assez contradictoires, sont disponibles. En effet, les symptômes sont peu spécifiques alors que les investigations nécessaires sont multiples, doivent fréquemment être répétées, et nécessitent une grande expertise disponible uniquement dans des centres hautement spécialisés. Les étapes sont classiquement : – 1/ identification d’une symptomatologie évocatrice, éventuellement aidée du score « PICADAR » ; – 2/ exclusion des diagnostics différentiels, notamment la mucoviscidose et le déficit immunitaire ; – 3/ mesure du débit nasal de monoxyde d’azote ; – 4/ prélèvements ciliaires avec étude du mouvement ciliaire éventuellement complété par une étude de la structure ciliaire classiquement par microscopie électronique, mais dans certains centres, d’abord par immunofluorescence ; – 5/ analyses génétiques. Certaines équipes, notamment nord-américaines, proposent une analyse génétique beaucoup plus en amont dans la démarche diagnostique, en accord avec les recommandations de l’American Thoracic Society. Au terme de ces investigations, le diagnostic de DCP sera confirmé en cas de symptomatologie évocatrice et 1/ identification d’un défaut structural de classe 1 en microscopie électronique OU 2/ identification d’un variant pathogénique biallélique dans un gène associé aux DCP. Le diagnostic de DCP sera « hautement probable » en cas de symptomatologie évocatrice et 1/ identification d’un défaut structural de classe 2 en microscopie électronique ; OU 2/ absence de marquage en immunofluorescence d’une protéine associée aux DCP ; OU 3/ anomalie du mouvement ciliaire sur plusieurs prélèvements indépendants ; 4/ débit nasal du NO effondré sur plusieurs mesures indépendantes. La mesure du débit nasal du NO (nNO), à ne pas confondre avec la mesure de la fraction expirée du NO utilisée dans l’asthme, est un bon test de dépistage non invasif et relativement simple à réaliser, avec notamment une excellente sensibilité et valeur prédictive négative. Les patients atteints de DCP ont un nNO < 77 L/min (technique de mesure en apnée ou d’expiration contre résistance), à l’exception de quelques cas rapportés de valeur normale. Avant l’âge de 4-5 ans, le nNO peut être mesuré pendant la respiration en volume courant, bien que cette technique soit moins discriminante. Toutefois, une valeur pathologique doit être confirmée sur une ou plusieurs nouvelles mesures, car elle peut simplement refléter une obstruction nasale, fréquente chez les patients suspects de DCP. Le mouvement ciliaire est étudié à partir d’un brossage de la muqueuse nasale et/ou bronchique par vidéo-microscopie numérique à haute vitesse (VMHV), soit sur prélèvement frais (ex vivo) soit après culture cellulaire afin de limiter les anomalies ciliaires secondaires. Cette analyse permet une analyse qualitative (mouvement dyskinétique, amplitude, anomalie de coordination) et quantitative (proportion d’amas battants, fréquence de battement ciliaire). Toutefois, certains patients atteints de DCP présentent des anomalies subtiles de mouvement difficiles à détecter, quand des patients sains peuvent présenter des anomalies de mouvement secondaires à des agressions extérieures. La structurale ciliaire est étudié à partir d’une biopsie de la muqueuse nasale et/ou bronchique, classiquement par microscopie électronique à transmission (ME), avec une spécificité de presque 100 %, mais une moindre sensibilité, car certains patients ont une structure ciliaire d’aspect normal en ME. Les anomalies structurales touchent principalement les bras de dynéine, et sont classées en classe 1 (anomalie typique permettant de confirmer le diagnostic de DCP) et de classe 2 (anomalie possiblement en lien avec une DCP, rendant le diagnostic hautement probable) (tableau). Les anomalies de classe 1 sont : absence isolée des bras de dynéine externe (BDE) sur > 50 % des cils (24 à 43 % des patients), absence combinée des BDE et des bras de dynéine internes (BDI) sur > 50 % des cils (15 à 45 %), absence des BDI associée à une désorganisation axonémale sur > 50 % des cils (5 à 29 %). Les anomalies de classe 2 sont de nature identique à celles de classe 1, mais sur 25 à 50 % des cils ou les anomalies du complexe central (4 à 20 %). Enfin, aucune anomalie n’est décelée en ME chez environ 20 % des patients atteints de DCP. L’immunofluorescence est une technique alternative d’analyse structurale ciliaire, mais sa place dans l’algorithme diagnostique, ses indications et ses méthodes n’ont pas été formellement établies. Toutefois, elle permet d’identifier un défaut protéique, et peut notamment servir à confirmer l’implication de variants génétiques identifiés. Ainsi, les résultats d’immunofluorescence doivent être interprétés en combinaison avec les autres investigations.   Les analyses génétiques sont particulièrement longues et complexes malgré le développement de techniques de séquençage à haut débit, à cause de la très grande hétérogénéité de la maladie (> 45 gènes soit près de 1 000 exons au total) (tableau). Par ailleurs, une étude génétique négative n’exclut pas le diagnostic, car de nombreux gènes responsables de DCP restent encore à identifier représentant environ 20 % des patients.   PRISE EN CHARGE   À ce jour, il n’y a pas de recommandations claires ou de niveau de preuve suffisant pour la prise en charge des DCP, souvent basée sur celle de la mucoviscidose ou des bronchiectasies. Toutefois, il est établi qu’elle doit être multidisciplinaire (pneumologue, ORL, spécialiste de la reproduction, kinésithérapeute, soutien psychologique et social) et coordonnée par un centre expert. Le suivi clinique doit être fait tous les 3 à 6 mois avec examen cytobactériologique de crachat (ou à défaut frottis de gorge), spirométrie à partir de 4-6 ans, et revue des techniques d’inhalation et de drainage autogène. Un suivi régulier de l’imagerie pulmonaire est indispensable, classiquement avec une radio de thorax annuelle un scanner thoracique (+/- sinusien) chaque 5 ans, mais qui sont progressivement remplacés par des IRM ou des scanners ultra-low-dose chaque 2-3 ans. Une audiométrie est proposée 1 fois par an. La prise en charge au long cours des patients atteints de DCP associe principalement le drainage bronchique, éventuellement associé à des nébulisations d’agents hyperosmolaires, les toilettes/irrigations nasales, la vaccination et l’éviction du tabagisme actif et passif : – le drainage bronchique doit être très régulier, idéalement quotidien et a priori à vie, associant kinésithérapie professionnelle, auto-drainage, exercices de respiration et activités physiques ; – les nébulisations d’agents hyperosmolaires (sérum salé hypertonique, mannitol) ont montré des effets contrastés dans les bronchiectasies hors mucoviscidose, principalement à court et moyen terme (< 3 mois), mais peuvent être proposées avant la kinésithérapie pour faciliter le drainage. En revanche, les mucolytiques, les bronchodilatateurs et les corticostéroïdes inhalés sont soit inefficaces soit non étudiés ; – les toilettes/irrigations nasales doivent être quotidiennes, avec du sérum salé hypertonique à 6-7 % via un dispositif spécifique (Rhino Horn®, Respimer®, Nasofree®), éventuellement associées à une corticothérapie nasale notamment en présence de polypes ; – les otites chroniques séreuses et les otorrhées invalidantes peuvent être traitées par antibiotiques et corticoïdes locaux, voire généraux. En cas de déficit auditif retentissant sur la communication et les acquisitions, un appareillage est proposé de façon transitoire ; – la chirurgie naso-sinusienne (méatotomie, polypectomie, ethmoïdectomie, turbinectomie) semble utile dans les DCP, quand l’insertion d’aérateurs transtympaniques est très discutée, car responsable d’une otorrhée profuse et rebelle ; – les traitements au long cours par macrolides à dose anti-inflammatoire, inhalations d’antibiotiques ou antibiothérapies orales ont été proposés, mais les rares études aujourd’hui disponibles, y compris dans les bronchiectasies hors mucoviscidoses, ne permettent pas de statuer sur leur efficacité ; – la vaccination antigrippale doit impérativement être annuelle. La vaccination antipneumococcique conjuguée (Prevenar13®/ Prevenar20®) doit être à jour, mais l’intérêt de la vaccination polysaccharidique (Pneumo23®) n’a pas été évaluée. Les exacerbations aiguës cliniques et/ou fonctionnelles sont traitées par augmentation du drainage bronchique et des toilettes nasales, le plus souvent associées à une antibiothérapie prolongée (≥ 10- 15 jours), guidée par les examens microbiologiques récents (classiquement amoxicilline-acide clavulanique, céphalosporines ou cotrimoxazole). Les primo-infections et les colonisations chroniques à Pseudomonas aeruginosa sont habituellement traitées comme pour dans la mucoviscidose malgré l’absence d’étude spécifiquement dans les DCP (infection : tobramycine nébulisée 1 à 3 mois +/- ciprofloxacine orale 2 semaines, colonisation : tobramycine nébulisée en alternance avec mois off ou colimycine nébulisée). Il est important de garder à l’esprit les risques d’ototoxicité des nombreux traitements antibiotiques prescrits dans la prise en charge de la DCP.   CONCLUSION   • Les DCP sont des maladies rares avec un large spectre de manifestations cliniques, dont le diagnostic est souvent long et difficile à confirmer, nécessitant la répétition d’examens souvent complexes. • Le traitement est encore exclusivement symptomatique, mais les registres et groupes de travail nationaux et internationaux (www.ersnet.org, www.beatpcd.org) ont déjà permis d’améliorer et de standardiser certaines prises en charge, et devraient pouvoir aider à l’émergence de traitement efficace et spécifique. Références récentes pour faire le point • Takeuchi K et al. Practical guide for the diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia. Nasus Larynx 2024 ; 51(3) : 553-68. • Paff P et al. Current and Future Treatments in Primary Ciliary Dyskinesia. Int J Mol Sci 2021 ; 22(18) : 9834. Références historiques et indispensables • A human syndrome caused by immotile cilia. Afzelius BA. Science 1976 ; 193(4250) : 317-9. • Narang I et al. Nitric oxide in chronic airway inflammation in children: diagnostic use and pathophysiological significance. Thorax 2002 ; 57 : 586-9. • Jackson CL et al. Accuracy of diagnostic testing in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2016 ; 47(3) : 837-48. • Andersen TN et al. A longitudinal evaluation of hearing and ventilation tube insertion in patients with primary ciliary dyskinesia. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2016 ; 89 : 164-8. • Goutaki M et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2016 ; 48(4) : 1081-95. • Lucas JS et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2017 ; 49(1). • Shapiro AJ et al. Diagnosis of primary ciliary dyskinesia. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. 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