Publié le 15 juil 2012Lecture 2 min
Quelle relation entre inhibiteurs des tyrosines kinases et hypertension artérielle pulmonaire ?
Dr Béatrice Jourdain
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associée aux médicaments représente environ 10 % des HATP du groupe I de la classification diagnostique des hypertensions pulmonaires. Le lien entre certaines molécules comme les dérivés de la fenfluramine et le développement d’une HTAP iatrogénique a été largement souligné. Plus récemment, les investigateurs se sont penché sur les interactions possibles entre les inhibiteurs des tyrosines kinases et le Platelet Derived Growth Factor (PGDF), récepteur connu pour jouer un rôle important dans la physiopathologie de l’HTAP.
Les kinases sont au nombre de 450 dans l’espèce humaine et les inhibiteurs forment une classe inhomogène. Certaines des molécules développées sont en effet plus ou moins spécifiques (inhibiteur de kinases à cibles multiples).
Les kinases sont au nombre de 450 dans l’espèce humaine et les inhibiteurs forment une classe inhomogène. Certaines des molécules développées sont en effet plus ou moins spécifiques (inhibiteur de kinases à cibles multiples).
L’un des premiers inhibiteurs de kinases utilisé en pathologie a été l’imatinib pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique. L’imatinib bloque la voie du PDGF et une étude chez le rat en 2008 avait montré une réversion par cette molécule de l’HTAP induite par la monocrotaline. Un essai mené chez 60 patients atteints d’HTAP n’a malheureusement pas confirmé cet effet positif de l’imatinib observé chez l’animal. Par ailleurs, des études ont montré la toxicité cardiaque de l’imatinib, en lien avec la présence de lésions mitochondriales. Les malades sous traitement ont une chute de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, ceci reproduisant les résultats des études expérimentales menées sur la souris. Une proportion de 0,6 % de malades sous imatinib développent ou aggravent une insuffisance cardiaque avec comme principal facteur de risque une insuffisance cardiaque préexistante Pour illustrer les effets variés des inhibiteurs des tyrosines kinases selon leurs cibles, l’orateur a pris pour dernier exemple le dasatinib proposé en 2ème ligne dans la leucémie myéloïde chronique et « cousin » de l’imatinib. Il a été rapporté des cas d’HTAP chez des femmes sous traitement par dasatinib ayant reçu une première ligne par imatinib. Un total de 13 cas ont été rapportés avec, à l’arrêt du traitement, l’amélioration partielle de l’HTAP chez certains malades. Ainsi la classe thérapeutique des inhibiteurs des kinases peut induire des effets secondaires différents et d’autant plus nombreux que les cibles atteintes sont multiples : de quoi inciter à la plus grande (pharmaco)vigilance.
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