Allergies alimentaires : présent et futur de la désensibilisation

G. DUTAU, Toulouse   Depuis moins de 10 ans, de nombreuses études ont été consacrées à l’immunothérapie orale ou induction de tolérance orale (ITO) au cours des allergies alimentaires. L’objectif est d’obtenir une accoutumance ou une tolérance aux allergènes alimentaires. Il a été suggéré que l’éviction alimentaire n’était pas toujours la bonne solution comme on le croyait. Si pour certains sujets la réactivité à l’aliment s’épuise avec le temps, pour d’autres elle augmente de façon importante. Chez d’autres, des accidents sévères ou mortels ont été décrits après une éviction alimentaire prolongée prescrite pour des symptômes mineurs (1). De plus, l’éviction alimentaire ne permettant pas d’obtenir une tolérance immunitaire, plusieurs équipes ont mis en place des protocoles ayant pour but de l’acquérir. Il est classique de distinguer l’accoutumance (diminution de la réactivité aux allergènes nécessitant l’apport régulier d’allergènes ou maintenance) et la tolérance (guérison vraie persistant après l’arrêt de la phase de maintenance). Historique Les tentatives d’immunothérapie de l’allergie alimentaire ont commencé au milieu du xxe siècle par des observations anecdotiques (poisson, oeuf, lait). En 1992, J.J. Oppenheimer et coll. (2) ont utilisé l’immunothérapie par voie sous-cutanée (ITSC) chez 4 patients allergiques à l’arachide (3 recevant un extrait aqueux et 1 sous placebo) : une réduction de moitié des scores cliniques était presque obtenue lorsqu’un patient sous placebo décéda après l’injection accidentelle d’une dose d’entretien. Cinq ans plus tard, cette équipe de Denver a publié les résultats d’une ITSC chez 12 patients atteints d’anaphylaxie à l’arachide (6 sous extrait actif, 6 sous placebo) avec test de provocation oral (TPO) à l’entrée dans l’étude, puis au bout de 6 et 12 mois (3). La positivité des prick-tests (PT), inchangée chez les témoins, diminua chez les patients sous traitement actif et la tolérance à l’arachide augmenta dans 3 cas, restant partielle dans 2 cas et inchangée dans 1 cas (3). Toutefois, les réactions systémiques après les injections furent pratiquement constantes et sévères, de sorte que cette expérience hospitalière et effectuée à proximité d’une unité de réanimation prit rapidement fin. Plus récemment, en 2005, E. Enrique et coll. (4) ont effectué une ITSC randomisée en double versus placebo chez 22 allergiques à la noisette. Initialement, les patients sous traitement actif réagissaient à 2,29 g de noisette au cours du TPO, mais en toléraient 5 fois plus (11,56 g) au cours du second TPO après 8 à 12 semaines de traitement, ce qui pouvait les mettre à l’abri d’une ingestion accidentelle (4). Les résultats à 3 ans se sont maintenus (5). Les pédiatres-allergologues se souviendront de la publication de O. Mouterde et coll.(6) qui, en 1988 ont rapporté une expérience de réintroduction-accoutumance dans les formes réfractaires d’allergie aux protéines du lait de vache (APLV) qui visait à rechercher une ITO. Induction de tolérance aux aliments Allergie à l’arachide Depuis 5 ans, les études portant sur l’immunothérapie orale se sont multipliées au point qu’il n’est plus possible de toutes les résumer. Toutefois, en 2011, M. Morisset et coll. (7), analysant 5 études, ont conclu que l’ITO à l’arachide était possible, avec une prise de risque acceptable, à condition d’être effectuée de façon très progressive et pendant une longue période. Dans l’étude d’A.M. Hofmann et coll. (8), le choc anaphylactique et l’asthme sévère ou non contrôlé ont été exclus. Au cours de la phase I des doses croissantes de protéines d’arachide sont données jusqu’à à une dose cumulée de 99 mg. À partir de la dernière dose n’entraînant pas de réaction, l’immunothérapie orale est poursuivie à domicile (phase II). Ensuite, le palier de maintenance (phase III) consiste à consommer l’équivalent d’une cacahuète par jour. Finalement, 20 enfants on terminé l’étude avec 3,5 % de réactions à domicile par rapport au nombre de doses ingérées, une anaphylaxie, et un cas d’oesophagite. La même équipe a confirmé ces résultats et observé des modifications biologiques significatives (baisse des IgE dirigées contre l’arachide, augmentation des IgG4, diminution des cytokines Th2) (9). K. Blumchen et coll. (10) ont étudié 23 enfants (3,2 à 14,3 ans) atteints d’anaphylaxie IgE-dépendante, c’està- dire ceux qui auraient le plus besoin de bénéficier d’une ITO ! À l’issue de la phase « rush », la dose médiane tolérée n’était que de 1,15 g, ce qui a nécessité une phase de consolidation. Au bout de 7 mois, 14 (60 %) patients ont atteint une dose protectrice. Plus précisément, la dose réactogène est passée de 0,19 g (0,02-1 g) à 1 g (0,25-4 g). Les effets secondaires furent : un retrait du protocole (4/22), des réactions légères à modérées (2,6 % sur 6 137 doses journalières), un bronchospasme (1,3 %) (10). A.T. Clark et coll. (11) ont obtenu une induction de tolérance orale chez 4 patients (dont un atteint d’anaphylaxie). La dose réactogène, au début entre 5 et 50 mg (équivalent à 1/40 à 1/4 de cacahuète) avant l’IO, passa à 10 cacahuètes (environ 2,38 grammes) à la fin du protocole (de 5 à 800 mg, avec augmentation des doses toutes les 2 semaines). D.A. Moneret-Vautrin et coll. (12) utilisent un protocole par voie sublinguale avec une augmentation très progressive des doses. Au total, les protocoles sont très différents les uns des autres : – le plus souvent ouverts ; – avec une progression variée des doses ; – des indications différentes (tous les cas y compris les anaphylaxies ou uniquement les formes légères à modérées). De façon générale, l’ITO entraîne des modifications immunologiques (baisse des IgE, augmentation des IgG4). On ne connaît pas bien les risques d’effets secondaires pendant la phase de maintenance à domicile. L’un de ses bénéfices les plus immédiats serait d’augmenter suffisamment la dose d’arachide tolérée pour mettre les sujets hypersensibles à l’abri des risques d’une ingestion accidentelle masquée. Dans tous les cas, des précautions sont indispensables, également valables pour les ITO aux autres aliments (tableau). Actuellement, l’AAAAI recommande des études sur une large échelle, randomisées, contrôlées versus placebo, pour préciser les indications exactes et les risques de l’ITO à l’arachide. Allergie aux protéines du lait de vache On estime que 90 % des enfants atteints d’APLV auront guéri à l’âge de 15 ans (TPO négatif ou absence de symptômes depuis 1 an)(13). Parmi 807 patients, les taux de guérison sont les suivants : 19 % (à 4 ans), 42 % (à 8 ans), 64 % (à 12 ans) et 79 % (à 16 ans)(13). Ces pourcentages sont moins bons que ceux donnés par A. Host et coll.(14) en 2002 dans une cohorte de 1 749 nouveau-nés danois pour les enfants atteints d’allergie/ intolérance au lait de vache : 56 % (à 1 an), 77 % (à 2 ans), 87 % (à 3 ans), 95 % (à 5 et 10 ans)(14). Toutefois, l’ITO est jugée utile dans les formes IgE-dépendantes pour accélérer la guérison comme le montre l’analyse de 13 études (7 sans sujets témoins, 3 versus placebo, 3 versus éviction) effectuées avec des voies variables (orale, sublinguale, et même épicutanée)(15). La conclusion de l’auteur est que l’ITO semble accélérer la guérison dans les formes IgE-dépendantes, mais des études effectuées avec des protocoles rigoureux seront nécessaires. Le type et la fréquence des réactions observées au cours de la phase de maintenance à domicile sont mal connus. Toutefois, chez 132 patients contactés (124 accessibles), E. Barbi et coll.(16) signalent 1 effet secondaire pour 100 doses, nécessitant des nébulisations d’adrénaline (221 fois), l’injection IM d’adrénaline (6 fois). Les patients qui ont le plus grand risque de présenter ces réactions sont ceux dont les IgE spécifiques sont supérieures à 100 kUA/l et la dose réactogène la plus faible (< 5 ml)(16). Ces faits montrent que l’indication d’une ITO doit être bien pesée au cours des APLV usuelles du nourrisson, alors qu’elle se justifierait après l’échec des réintroductions à l’âge de 2 ans (30 % des cas d’APLV)(17). Allergie à l’oeuf Comme pour l’APLV, il existe de nombreuses études sur l’allergie à l’oeuf de poule (AOP) qui, contrairement à l’APLV, guérit un peu moins souvent de façon spontanée : 44 % à 2 ans et demi(18) et 66 % à 5 ans(19). Fait important, bien démontré par les TPO, la tolérance est obtenue plus souvent avec l’oeuf cuit que cru(20). Ainsi, parmi 77 TPO à l’oeuf bien cuit et 104 à l’oeuf non cuit, la tolérance a été obtenue 2 fois plus vite avec l’oeuf bien cuit, en moyenne à 5,6 ans contre 10,3 ans (p < 0,0001) et elle se maintenait à 13 ans (OR = 2,23 ; IC95% : 1,6-3,9)(20). Il est donc licite de réintroduire l’oeuf à domicile entre 2 et 3 ans chez les enfants non asthmatiques et atteints d’AOP légère(20). Dans la revue critique déjà citée(7), deux protocoles, américain (20 patients) et japonais (6patients), comportaient une phase « rush » à l’hôpital puis une phase de maintenance. Dans le premier, les doses étaient croissantes jusqu’à 200 mg puis, à domicile, par paliers de 15 jours, les patients arrivaient à consommer 300 mg de protéines d’oeuf dans 75 % des cas. Dans le second, au cours de la phase « rush », les sujets consommaient de l’oeuf cru toutes les 30 minutes jusqu’à arriver à 1 g, le relais étant pris avec de l’oeuf cuit. Au bout d’une hospitalisation de 9 à 18 jours, ils finissaient par consommer 60 g d’oeuf cuit. D. De Boissieu(21) a analysé 6 protocoles de réintroduction de l’oeuf. Les âges sont très variés (6 mois à 55 ans) ainsi que la présentation des aliments, la technique de l’essai (2 randomisés et 4 ouverts), la dernière dose (300 mg de poudre d’oeuf lyophilisé à 1 oeuf dur), la dose d’entretien est très variable, la durée de 4 à 24 mois. Les indications sont à préciser car certains enfants acquièrent spontanément la tolérance. L’élargissement du régime avec consommation de biscuits très cuits est une première étape dans son acquisition(21). A. Hoppé et coll.(22) ont également effectué une ITO à l’oeuf chez 11 enfants, 5 garçons et 6 filles, âgés en moyenne de 9,2 ans, selon une progression individuelle d’après la détermination du seuil de réactivité au cours d’un TPO. Par sécurité, la première dose à domicile était le 1/10e de la dose atteinte au cours du TPO. Les doses quotidiennes, données à domicile, correspondaient à des boudoirs, puis à des portions de « gâteau maison » jusqu’à un entier. Sept enfants sur 11 (64 %) ont pu consommer de l’oeuf sans limitation au bout de 3 à 4 mois, 2 toléraient un demi-oeuf. Deux autres ont abandonné le protocole (refus ou vomissements lors des premières doses) (22). Allergie à la noisette Comme pour l’allergie à la noisette, l’immunothérapie est possible et efficace dans la seule étude dont nous disposons, randomisée et contrôlée en double insu(4,5). À notre connaissance, il n’existe pas d’essai sur l’ITO à d’autres fruits à coque. Allergie au blé Une équipe italienne a réintroduit le blé sous forme de pâtes de blé dur, mieux tolérée que la farine, plus facile à évaluer (un spaghetti, deux, etc.)(23). Allergie au poisson Dans une étude italienne utilisant la morue bouillie, la tolérance a été obtenue 8 fois sur 11 (73 %) au bout de 5 mois (23). Allergie aux fruits et légumes D’autres auteurs ont rapporté des ITO à la tomate (24), à la pomme (25-27) et au kiwi (28,29). • Au bout de 6 jours d’ITO accélérée, un patient a toléré 150 g de tomate sous antihistaminiques H1 et antileucotriènes (24). • Deux autres patients ont toléré au bout de 6 mois 200 g par jour d’un mélange de 4 variétés de pomme (Stark, Golden, Fuji, Smith) dans 100 ml d’eau (apple mix shake)(25). • M. Bouvier et coll. (26) ont rapporté 18 cas d’induction de tolérance à la pomme chez des patients (218 à 51 ans) atteints d’un syndrome d’allergie orale. Cinq avaient une rhinite persistante sévère et 11 un asthme saisonnier intermittent léger. Après réintroduction à dose croissante, les 18 patients ont pu tolérer 2 g de pomme crue. Leur suivi est en cours (26). • La même équipe a réussi une induction de tolérance à la pomme chez une patiente de 46 ans qui avait présenté plusieurs épisodes sévères d’anaphylaxie aux rosacées (pêche, pomme, poire)(27). La patiente a pu tolérer 8 g de pomme crue épluchée par jour. Son suivi est en cours avec tentative d’augmentation des doses d’entretien (27). • Dans un cas d’anaphylaxie récidivante au kiwi chez une jeune femme de 29 ans, M. Mempel et coll. (28), au vu de la gravité du tableau et de l’impossibilité d’une éviction stricte, ont réalisé une ITSL au kiwi par voie sublinguale. L’ITS fut menée progressivement depuis une dose de 0,1 ml à la dilution de 10-4 à raison de 3 doses/j jusqu’à atteindre 1 ml de l’extrait non dilué. Des IgG4 contre le kiwi et une réduction de la positivité des PT ont été observés. Fait important, la tolérance au kiwi est maintenant acquise depuis plus de 4 ans (29). Conclusions et perspectives futures L’immunothérapie orale ou induction de tolérance orale (ITO) ne sont pour l’instant qu’à leurs balbutiements même si des progrès considérables ont été faits en 5 ans, permettant de montrer que ce traitement pouvait être bénéfique pour certains patients. Pour les plus sévèrement atteints, il permet d’augmenter de façon significative la dose réactogène d’allergène (arachide, noisette) pour les mettre à l’abri des risques d’une ingestion accidentelle ou masquée. Pour d’autres allergènes (lait de vache, oeuf de poule), il permet chez certains patients d’obtenir ou d’accélérer la guérison. Il est cependant nécessaire : – d’identifier les sujets susceptibles de bénéficier de l’ITO avec un risque acceptable ; – de récuser les cas d’allergie sévère faisant courir un risque inacceptable, en particulier pour l’arachide et le lait (30) ; – d’associer les anti-IgE dans ces cas sévères (31,32) (encadré) ; – d’effectuer des recherches cliniques à plus grande échelle selon les critères de la médecine basée sur les preuves ; – d’utiliser des allergènes plus « performants », modifiés ou recombinants. références 1. Barbi E et al. Fatal allergy as a possible consequence of long-term elimination diet. Allergy 2004 ; 59 : 668-9. 2. Oppenheimer JJ et al. 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