Asthme sévère hyperéosinophilique

L’asthme hyperéosinophilique correspond à un des phénotypes inflammatoires d’asthme sévère. Cette entité trouve un regain d’intérêt depuis l’apparition de nouvelles opportunités thérapeutiques ciblant le polynucléaire éosinophile. DÉFINITIONS L’asthme sévère En 2014, l’ATS et l’ERS ont défini comme « asthmatique sévère » tout sujet qui a bénéficié d’un traitement Step 4 ou 5 du GINA durant l’année précédente, afin d’éviter la perte de contrôle de son asthme ou qui est resté non contrôlé malgré ce traitement(1). Les Step 4 et 5 du GINA correspondent à de fortes doses de CSI associées à LABA/LTRA/théophylline, aux biothérapies ou à la prise de corticoïdes systémiques plus de 50 % du temps. L’absence de contrôle est définie par au moins 1 des critères suivants : pas de contrôle des symptômes (scores ACT < 20 ou ACQ > 1,5 ou “not wel l cont rol led” selon GINA/NAEPP) ; au moins deux exacerbations sévères par an ; – au moins une exacerbation menaçante par an ;  obstruction bronchique (VEMS < 80 %). En 2010, GA2LEN distinguait au sein des asthmes sévères dits « problématiques » deux sousgroupes : les asthmatiques difficiles à traiter et les asthmes sévères réfractaires au traitement(2) (figure 1). Les asthmes difficiles à traiter sont en fait accessible à une optimisation du traitement par le simple contrôle de facteurs de sévérité extrinsèques modifiables (observance et comorbidités notamment). Les asthmes sévères réfractaires au traitement sont les réels « asthmatiques sévères » et nécessitent bien souvent de traiter audelà des recommandations pour tenter de juguler leurs facteurs de sévérité intrinsèques. L’asthme hyperéosinophilique Dans l’asthme, une infiltration modérée des voies aériennes par des éosinophi les et une hyperéosinophi l ie sanguine modérée sont banales. L’asthme hyperéosinophilique se distingue ainsi par un taux bien plus élevé d’éosinophi les dans le sang, l’expectoration induite et le lavage broncho-alvéolaire. La définition classique de l’asthme hyperéosinophilique est un asthme associé à une éosinophilie sanguine > 1 000/mm3 (et surtout > 1 500/mm3) ou un taux d’éosinophiles au LBA > 25 % (et surtout > 40 %) ou une cytologie de niveau comparable à l’expectoration induite. D’autres biomarqueurs peuvent témoigner de l’inflammation éosinophilique (FeNO, ECP, périostine). Selon les recommandations de l’ATS 2011, le FeNO peut être utilisé à la fois pour diagnostiquer l’inflammation des voies aériennes à éosinophiles, prédire la réponse au traitement par corticoïdes inhalés et monitorer l’évolution de l’inflammation éosinophilique. Ce biomarqueur présente néanmoins des limites : il est modifié par les infections virales des voies respiratoires indépendamment du déséquilibre de l’asthme, et les études ayant tenté d’adapter le traitement de fond en intégrant la mesure répétée du FeNO ont abouti généralement à une majoration significative des doses de CSI par rapport aux méthodes couramment employées sans bénéfice ajouté(3). ECP et périostine ne sont pas utilisés en routine. L’évaluation du caractère hyperéosinophilique d’un asthme doit se faire à distance de toute prise de corticoïdes systémiques qui induisent en moins de 24 heures une chute drastique de l’éosinophilie. QUELLE RELATION ENTRE SÉVÉRITÉ ET HYPERÉOSINOPHILIE ? Les asthmes hyperéosinophiliques sont-ils sévères ? La relation entre le degré d’hyperéosinophilie et la sévérité de l’asthme a été établie par des études menées notamment à partir d’expectorations induites. Les asthmes hyperéosinophiliques font partie des asthmes réfractaires. L’accumulation et l’activation des éosinophiles persistent malgré le traitement : de fortes doses de corticoïdes inhalés et de corticoïdes oraux. L’hyperéosinophilie sanguine est également un facteur de risque de décès dans la maladie asthmatique. Les asthmes sévères sont-ils tous hyperéosinophiliques ? L’asthme sévère n’est pas une pathologie unique. Devant l’hétérogénéité des profils, le concept de phénotypes a émergé correspondant aux caractéristiques observables communes des patients résultant de l’interaction gène-environnement. De multiples phénotypes d’asthme sévère ont été décrits initialement uniquement à partir d’hypothèses basées sur des avis d’experts. Ces phénotypes étaient basés sur des profils d’inflammatoires (PNN, éosinophiles ou pauci-cellulaire), fonctionnels, cliniques et évolutifs. Plus récemment, des analyses non supervisées par clustering intégrant des données cliniques, paracliniques et évolutives ont permis une identification également de plusieurs phénotypes de manière non biaisée. Les phénotypes d’asthme éosinophilique d’apparition tardive déjà évoqués par les experts ont été également identifiés par ces approches novatrices et cohabitent dans l’étude de Leicester avec les asthmes précoces atopiques, les asthmes précoces symptomatiques, les asthmes de l’obèse non éosinophiliques. Explorations d’un asthme sévère hyperéosinophilique ou comment ne pas méconnaître une autre entité ? Le premier temps de la prise en charge est de s’assurer qu’il s’agit réellement d’un asthme hyperéosinophilique et pas d’un diagnostic différentiel, notamment une pneumopathie à éosinophi le associée à des manifestations asthmatiques. Le TDM thoracique est l’examen de choix pour mettre en évidence les opacités alvéolaires ou interstitielles qui doivent mener à une exploration étiologique. Il peut aussi guider ce diagnostic étiologique dans environ 61 % des cas de pneumopathies à éosinophiles avec des aspects relativement évocateurs pour certaines des étiologies à envisager(4). Les pneumopathies à éosinophiles peuvent être secondaires ou idiopathiques(5). Les principaux diagnostics différentiels à écarter sont, parmi les formes secondaires, les causes médicamenteuses, les parasitoses et l’ABPA et, parmi les formes idiopathiques, la maladie de Carrington et l’EGPA (anciennement maladie de Churg et Strauss), l’ensemble de ces diagnostics différentiels pouvant s’associer à des manifestations de type asthmatique (figure 2). La première étape du diagnostic étiologique est d’éliminer une cause secondaire par une anamnèse complète et un bilan biologique (tableau 1). L’étiologie parasitaire est à éliminer en premier lieu, même en France, et une évaluation complète doit être réalisée (tableau 2) ; puis dans le contexte par t icul ier d’asthme, l ’ABPA doit être recherchée et éliminée, notamment par un bilan sérologique. La consommation médicamenteuse doit aussi être évaluée dans les mois qui précèdent et comparée à la l iste du si te internet : www.pneumotox.com. Les causes primaires peuvent survenir en contexte aigu ou chronique et être isolées ou associées à des manifestations extra-respiratoires. La maladie de Carrington et l’EGPA s’inscrivent dans un contexte chronique avec bien souvent des manifestations asthmatiques précédant la survenue des manifestations de la maladie. Ces deux entités sont donc à éliminer. La pneumopathie aiguë idiopathique à éosinophiles ne comporte pas en général d’antécédent d’asthme et s’associe souvent à un tabagisme récent. Le syndrome hyperéosinophilique ne comporte pas souvent d’éléments de nature pseudo-asthmatique. STRATÉGIES DE TRAITEMENT L’asthme sévère hyperéosinophilique s’avère être un challenge en termes de traitement au quotidien, mais il est également un moteur pour la recherche scientifique. La voie des anti-IL5 est décrite comme décevante car elle a été utilisée chez des patients présentant un asthme sévère non phénotypé. En 2009, deux études princeps ont été publiées dans le New England Journal of Medicine démontrant que des injections mensuelles de mépolizumab réduisaient le nombre d’exacerbations, amélioraient les symptômes et permettaient une épargne cortisonique chez des patients présentant un asthme réfractaire hyperéosinophilique. De la même manière, des injections mensuelles de reslizumab ont montré également leur efficacité dans des groupes de patients similaires. Les études de phase III concernant le mépolizumab (DREAM, MENSA) ont confirmé ces données avec des taux de réduction des exacerbations de l’ordre de 39 à 52 %(6,7). Le mépolizumab est désormais disponible en ATU (depuis octobre 2015) dans l’asthme réfractaire hyperéosinophilique de l’adulte. D’autres voies cytokiniques font l’objet d’études avec le développement d’anticorps anti-IL13 (lébrikizumab) et anti-IL4 (dupilumab). L’utilisation de lébrikizumab en thérapie complémentaire chez des patients asthmatiques adultes mal contrôlés sous ICS a été associée à une amélioration de la fonction pulmonaire au cours d’une période de traitement de 32 semaines(8). Dans cette étude multicentrique randomisée, comprenant 219 patients, l’amélioration de la fonction pulmonaire était significativement plus élevée chez les patients ayant le niveau de périostine sanguin le plus élevé en prétraitement (+ 8,2 % d’amélioration du VEMS par rapport au groupe placebo) que dans le groupe ayant le niveau de périostine le plus faible (+ 1,6 %). La périostine est un composant de la matrice extracellulaire produite par les cellules épithéliales des voies respiratoires en réponse à l’IL-13 et l’IL-4, et régulée à la baisse par les corticostéroïdes. La périostine, à son tour, augmente la production de TSLP, une cytokine pro-Th2 induisant un cercle vicieux de l’inflammation Th2. Son expression dans les cellules épithéliales des voies respiratoires permet la distinction entre les patients avec un « phénotype Th2 élevé » et un « phénotype Th2 faible », chez les adultes et les enfants. La périostine est le marqueur sérique qui semble le mieux corrélé à l’éosinophilie des voies aériennes et apparaît donc comme un marqueur biologique pertinent pour la sélection des thérapies biologiques spécifiques Le dupilumab est un traitement ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4. Il a été associé avec une réduction significative des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire chez des adultes présentant un asthme persistant modéré à sévère durant une étude incluant l’arrêt des-2 agonistes de longue durée d’action et la diminution progressive puis l’arrêt des ICS(9). CONCLUSION L’asthme hyperéosinophilique est un phénotype d’asthme sévère qu’ i l est impor tant de savoir individualiser. La démarche diagnostique comprend un bilan paraclinique à la recherche d’un diagnostic différentiel qu’il faut savoir écarter. De nouvelles opportunités thérapeutiques, avec notamment les anti-IL5 (mépolizumab), devraient permettre d’améliorer le pronostic de cette pathologie.•