Les révolutions technologiques au CPLF 2020

La première intervention présentée par R. Djukanovic (Southampton, UK) a porté sur les biomarqueurs dans l’as thme sévère, en se basant notamment sur l’étude internationale UBIOPRED (Unbiased BIOmarkers in PREDiction of respiratory disease outcomes). L’étude UBIOPRED est issue d’un consortium européen dont l’objectif principal es t d’identifier des phénotypes d’asthme sévère dans le cadre d’une approche multidimensionnelle clinique, fonctionnelle, biologique et radiologique associée à de multiples analyses de type « omics » (transcriptomique, protéomique, lipidomique et métabolomique) réalisées sur des prélèvements sanguins, endobronchiques et /ou des expectorations . L’étude UBIOPRED a donné lieu à de multiples publications apportant des pistes nouvelles de compréhension des mécanismes physiopathologiques au-delà du classique asthme éosinophilique ou neutrophilique et de la balance T1/T2. Parmi les résultats présentés lors de cette session, deux éléments ont été particulièrement discutés. Premièrement, le phénotype d’asthme de type IL-17 a été montré comme associé à une dysfonction épithéliale et à une réponse antimicrobienne et anti-inflammatoire accrue, avec notamment l’identification de très importantes similitudes avec les immunophénotypes associés au psoriasis comportant entre autres l’activation de la voie du thromboxane B2 qui pourrait être utilisée comme biomarqueur. Ces résultats suggèrent un intérêt potentiel des thérapeutiques ciblant l’IL-17 dans le cadre des as thmes associés à un psoriasis, justifiant la mise en place d’essais thérapeutiques sur ce phénotype. D’autre part, il a été identifié trois phénotypes basés sur des clusters définis par analyse transcriptomique (TAC : transcriptome-associated clusters) : 1) un phénotype Th2 éosinophilique appelé TAC1 caractérisé par une surexpress ion des récepteurs IL-33, CCR3 et TSLPR, et 2) deux phénotypes TAC2 et TAC3 non Th2 associés à des niveaux d’expressions génique différents sur l’inflammasome pour TAC2 et sur les fonctions mitochondriales et métaboliques pour TAC3. Ces résultats suggèrent des mécanismes physiopathologiques distincts au sein de l’asthme sévère, suggérant l’intérêt d’approches thérapeutiques différentielles « personnalisées ». La deuxième intervention présentée par A. Bedel (Bordeaux) a porté sur le système CrispR-Cas9, qui constitue un nouvel outil de biologie moléculaire permettant d’avoir à disposition des ciseaux moléculaires capables de modifier de façon sélective le génome. Cette technique développée il y a moins de 10 ans a connu un essor majeur, initialement dans le cadre du développement de modèles cellulaires ou animaux et plus récemment sur des approches thérapeutiques avec des essais actuellement menées en pathologie humaine. L’engouement autour de cette technique est majeur, mais l’oratrice a bien insisté sur les potentielles dérives posant des problèmes éthiques majeurs quand ce type d’approche est réalisé de façon non encadrée, notamment dans le cas médiatisé des jumelles dont le génome a été modifié pour CCR5 par cette technique CrispR-Cas9. Dans le cadre des applications à visée commerciale menées sur le végétal et l’animal, la dé finition comme OGM ou non-OGM reste débattue : les européens définissant la technique Cri spR-Ca s9 comme OGM, alors que les États-Unis la définissent comme non-OGM. D’autre part, cette technique est susceptible d’aboutir à des « erreurs » en rapport avec des sites clivés de façon non spécifiques et/ou des insertions non adéquates et non contrôlées sur les sites du génome traités. Ces « erreurs » pourraient aboutir à des effets délétères non maîtrisés. Les premiers résultats des essais thérapeutiques menés chez l’homme, notamment dans le cadre de l a drépanocytose semblent intéressants, mais nécessitent confirmation. En pathologie respiratoire, de nombreuses pistes de développement utilisant CrispRCas9 en thérapeutique sont actuellement discutées, notamment sur le carcinome bronchique, la mucoviscidose ou le déficit en alpha-1 antitrypsine. La dernière intervention présentée par J. De Vos (Montpellier) a porté sur les cellules souches dans le cadre d’un objectif ultime de « reconstruction » du poumon. L’innovation majeure développée depuis une quinzaine d’années concerne la capacité à générer des cellules souches pluripotentes in vitro à partir de cellules adultes. Ces cellules appelées cel lules souches pluripotentes induites (iPSC) sont obtenues par expression forcée de quatre facteurs de transcription (OCT4, SOX2, KLF4 et CMYC), permettant d’obtenir à des cellules similaires aux cellules souches embryonnaires. Ces iPSC ont des capacités théoriques de division et de prolifération « infinies » ouvrant un champ majeur dans le cadre du développement de modèles de culture cellulaire ou animaux, mais également de stratégies de « thérapeutiques régénératives ». En pathologie pulmonaire, les travaux menés à Montpellier par l’équipe de J. De Vos ont démontré la capacité à générer des iPSC à partir de fibroblastes cutanés issus d’une patiente porteuse de variants CCDC40 dans le cadre d’une dyskinésie ciliaire primitive. Des travaux sont actuellement en cours dans le cadre de la BPCO, avec des résultat s actuellement au stade préliminaire. Ces travaux sur les iPSC sont d’importance et suscitent, comme pour CrispR-Cas9, un engouement majeur. Comme pour toute voie nouvelle, le chemin reste probablement long avant de pouvoir considérer les iPSC comme candidat thérapeutique en pathologie respiratoire. D’importants défis restent à relever incluant le contrôle in vivo de la différentiation et de la prolifération des iPSC, la mise au point des voies d’administration optimale des iPSC, ainsi que les modalités d’interactions entre les iPSC et les matrices extracellulaires. Ces défis ouvrent la voie à des recherches passionnantes qui pourraient aboutir à terme à des voies thérapeutiques nouvelles.