Hypertension pulmonaire : évolutions thérapeutiques

La prise en charge thérapeutique de l’hypertension pulmonaire (HTP) a nettement évolué ces dernières années : si la monothérapie a été longtemps envisagée en première ligne chez les patients nouvellement diagnostiqués, son indication reste aujourd’hui limitée, et on lui préfère une combinaison thérapeutique d’emblée associant conventionnellement un antagoniste du récepteur de l’endothéline (ARE) et un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (IDPE5). Ces bithérapies améliorent les symptômes, la capacité à l’exercice et le pronostic par rapport à une monothérapie. Plus récemment, la trithérapie séquentielle a été développée : l’étude GRIPHON a notamment montré qu’associer le selexipag (agoniste des récepteurs de la prostacycline) à la combinaison ARE-IPDE5 offrait une amélioration des symptômes et de la capacité à l’exercice par rapport à la bithérapie seule. D’autres travaux ont été conduits avec la trithérapie orale initiale : dans l’étude TRITON, l’association macitentantadalafil associée au selexipag ou au placebo conduit à un test de marche de 6 minutes (TDM6) et une résistance vasculaire pulmonaire (RVP) comparables à 26 semaines, avec toutefois un risque de progression ou de mortalité toutes causes à plus long terme qui semblait en faveur de la trithérapie(1). Enfin, le switch d’un médicament à l’autre pourrait aussi être intéressant : l’étude REPLACE montre par exemple que la transition de l’IDPE5 au riociguat (stimulateur de la guanylate cyclase soluble) chez des patients à risque intermédiaire et ayant une réponse insuffisante sous IPDE5-ARE permet d’améliorer le TDM6 à 24 semaines(2). Désormais, l’approche thérapeutique doit être orientée par le risque individuel, décrite par un algorithme décisionnel(3) intégrant les paramètres cliniques, la fonction ventriculaire droite, l’hémodynamique et les risques de mortalité à un an. L’escalade thérapeutique depuis la monothérapie jusqu’à la trithérapie, puis la transplantation y est déterminée à partir des réévaluations planifiées et régulièrement conduites. Vers des médicaments ciblant le remodelage Dans l’HTP, la signalisation liée à la protéine BMP et la famille des récepteurs du TGF-ß est défectueuse et favorise la prolifération cellulaire. Le sotatercept est un récepteur soluble des TGF-ß expérimental qui favorise le rééquilibrage entre les voies pro- et antiprolifératives. Les données précliniques ont montré qu il améliore le bilan hémodynamique, l’hypertrophie et la fonction ventriculaire droite(4). L’ étude de phase 2 qui a inclus 106 patients présent ant une HAP de groupe 1 (classe fonctionnel le II ou III ) et traités par sotatercept (0,3 ou 0,7 mg/kg SC tous les 21 jours) ou placebo en association au traitement de référence a donné des résultats encourageants, avec une amélioration significative de la RVP et du TDM6 à 24 semaines pour les deux posologies testées versus placebo. Tous les critères d’évaluation exploratoires étaient en faveur du traitement et les données étaient comparables que le traitement de référence ait été une mono, une bi ou une trithérapie. En termes de sécurité, le sotatercept était globalement bien toléré et avec toutefois quel ques cas d’augmentation de l’hémoglobine et de thrombocytopénie. L’étude de phase 3 est en cours de recrutement. HTA thromboembolique chronique : task force de l'ERS Fin 2020, l’ERS a dressé un état des lieux de l’hypertension pulmonai re thromboembol ique chronique (HTP-TEC)(5). Elle préconise un dépistage chez tous les patients dont les symptômes peuvent être attribués à des dépôts post-thrombotiques dans les artères pulmonaires, qu’une hypertension pulmonaire leur soit ou non associée. La scintigraphie de ventilation/perfusion est l’outil le plus efficace pour exclure le diagnostic, la tomographie par émission monophotonique (TEMP) devant si possible être privilégiée par rapport au mode planaire. Si la perfusion est anormale, un angioscanner thoracique hélicoïdal est réalisé. Attention toutefois, car si un résultat positif permet de confirmer le diagnostic, un résultat négatif ne permet pas de l’exclure. Dans ce cas, une angiographie pulmonaire doit être réalisée. Sur le plan thérapeutique, l’endartériectomie pulmonaire est préconisée chez tous les patients opérables, mais en cas de lésions segmentaires ou sous-segmentaires, le recours à l’angioplastie par ballonnet est privilégié. Pour des atteintes plus profondes, seul le traitement médical peut être envisagé. Complications vasculaires pulmonaires de la maladie hépatique Le syndrome hépato-pulmonaire (SHP) et l’hypertension portopulmonaire (HPP) sont deux atteintes liées à une hypertension portale dont la physiopathologie est commune, mais dont l’expression et le traitement sont distincts. Ainsi, le SHP se manifeste par une néoangiogenèse capillaire, une dilatation vasculaire intrapulmonaire et une hypoxémie chronique dans lequel le NO joue un rôle déterminant. Il n’existe pas de traitement efficace contrecarrant les mécanismes en œuvre. Seule la transplantation hépatique (TH) offre une amélioration du pronostic, avec une guérison dans 72 à 91 % des cas selon les études. L’HPP, qui est plus rare correspond à une HTP précapillaire, associée à une hypertension portale. Selon les registres français, les HPP représentent 17 % des HTP, avec une survie de 51 % à 5 ans(6). Elle doit être recherchée chez tous les candidats à la TH car cette dernière n’est pas recommandée chez eux, du fait d’un sur-risque de décès. Cependant, l’utilisation de traitements spécifiques de l’HTP (epoprostenol, bosentan, ambrisentan, macitentan, sildenafil) semble améliorer la capacité à l’exercice et le bilan hémodynamique et, ainsi, d’améliorer l’éligibilité des patients à la TH, avec une amélioration de la RVP post-TH maintenue à 14 mois et une survie supérieure à celle des patients n’ayant pas bénéficié de la TH(7). D’après les communications de G. Simonneau (Paris), N. Galiè (Bologne, Italie), M. Humbert (Paris), O. Sitbon (Paris) lors de l’International Meeting Pulmonary Rare Diseases And Orphan Drugs "Publié dans OPA Pratique"