Asthme sévère : état des lieux et ambitions

Pour diagnostiquer l’asthme sévère, il est nécessaire de s’assurer qu’il n’y a pas de facteur de mauvais contrôle, que le traitement est adapté à la sévérité de l’asthme (palier 5 du GINA) et qu’il n’y a pas d’inobservance au traitement, a commencé par rappeler Patrick Berger (Bordeaux). Le diagnostic d’asthme sévère ne peut être fait qu’au terme d’une évaluation rigoureuse de 6 à 12 mois pour s’assurer qu’il ne s’agit pas d’un asthme difficile à traiter pour les raisons évoquées. L’asthme sévère représente moins de 5 % des asthmatiques et se définit par un asthme qui requiert un traitement avec de fortes doses de corticoïdes inhalés associés à un second contrôleur (et/ou un corticoïde oral) pour prévenir une perte de contrôle ou qui reste non contrôlé malgré ce traitement. Le non contrôle de l’asthme se caractérise par la présence de symptômes d’asthme (ACQ > 1,5 ou ACT < 20), la survenue de deux exacerbations ou plus sur les 12 derniers mois, une hospitalisation pour asthme ou plus sur les 12 derniers mois, ou une obstruction bronchique persistante (VEMS < 80 % sous bronchodilatateur). Les objectifs du traitement varient selon le médecin et le patient. Les objectifs prioritaires du médecin sont le sevrage de la corticothérapie orale continue, la suppression ou diminution des exacerbations et éviter l’hospitalisation. Pour le patient, les objectifs prioritaires sont l’amélioration de la qualité de vie, la disparition des symptômes et pas d’hospitalisation. Le traitement de l’asthme sévère doit être adapté au phénotype du patient qui doit être établi selon un algorithme. L’inflammation des voies aériennes de type T2 se caractérise par une éosinophilie sanguine ≥150/µL et/ou un FeNO ≥20 ppb et/ou une éosinophilie dans les expectorations ≥2 % et/ou un asthme d’origine allergique selon l’évaluation clinique. Environ 70 % des asthmes sévères sont T2 et englobent des asthmes à éosinophiles (éosinophilie sanguine ≥300/µL ou éosinophilie des crachats ≥ 3 %) la majorité de ces asthmes (86 %) sont atopiques. Les asthmes sévères T2 non à éosinophiles sont aussi atopiques (88 %). Avant de conclure à un asthme non T2, il est nécessaire de contrôler à distance l’éosinophilie et le FeNO et si le patient est sous corticothérapie orale continue, un contrôle de ces paramètres est recommandé après décroissance des corticoïdes oraux. Le phénotypage de l’asthme sévère permet de choisir le traitement le plus adapté au mécanisme ciblé dans le respect de l’AMM (figure). Figure. Prise en charge de l’asthme sévère non contrôlé chez l’adulte. La première biothérapie disponible est l’omalizumab un anti-IgE. C’est un anticorps monoclonal murin humanisé (5,4 % de d’AA de souris au niveau de sa partie variable). L’omalizumab se combine aux IgE libres et réduit très rapidement leur concentration sérique. La fixation de l’omalizumab sur l’IgE empêche ainsi la liaison de l’IgE à son récepteur à haute affinité (FcεRI), situé sur les mastocytes, les éosinophiles et le polynucléaires basophiles. L’omalizumab permet aussi de réduire le nombre de récepteurs d’IgE (FcεRI) à la surface de ces cellules. Plusieurs essais cliniques ont démontré l’efficacité de l’omalizumab dans l’asthme allergique sévère par la diminution des exacerbations, l’épargne corticoïde et une amélioration de la qualité de vie des patients. La deuxième cible thérapeutique dans l’asthme sévère T2 est l’IL-5. Cette interleukine est un facteur de croissance pour les éosinophiles produits par les Th2 et l’ILC2. Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-IL-5 qui empêche la liaison de l’IL-5 au récepteur transmembranaire. Plusieurs études (MENSA, COSMOS) ont montré que la dose de 100 mg/ 4 semaines par voie SC, réduit significativement les exacerbations et hospitalisations. Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-chaîne alpha du récepteur de l’IL-5 (IL-5Rα) présent sur les éosinophiles et les polynucléaires basophiles. La liaison du benra lizumab à l’IL-5Rα entraîne l’apoptose des éosinophiles et de basophiles par les cellules NK. Plusieurs études cliniques (Sirocco, Calima, Andhi, et Bora) ont montré la diminution des éosinophiles circulants chez les atopiques et les non atopiques, la diminution significative des exacerbations et hospitalisations, l’amélioration de la qualité de vie et du VEMS. Le dupilumab est un anticorps monoclonal humanisé antichaîne alpha du récepteur de l’IL-4 (IL-4Rα). La liaison du dupilumab au récepteur bloque la fixation de l’IL-4 et de l’IL-13. On observe une augmentation de l’éosinophilie au début du traitement sans corrélation avec l’efficacité. Dans l’essai clinique Quest (dupilumab 200  mg / 2 semaines), la réduction de la fréquence des exacerbations atteignait 48 % associée à un gain de +200 ml de VEMS au bout d’un an de traitement. Enfin, le tézépélumab (prochainement disponible en France) est un anticorps monoclonal humanisé anti-TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Cette protéine inflammatoire produite essentiellement par l’épithélium bronchique interagit avec de nombreuses cibles cellulaires. Le tézépélumab réduit les réponses bronchiques immédiates et tardives à l’allergène chez l’asthmatique allergique. Il réduit en 2 semaines le nombre d’éosinophiles circulants et le FeNO, et réduit à plus long terme les IgE totales circulantes. Il diminue aussi significativement les exacerbations d’asthme, quelle que soit l’éosinophilie sanguine ou la saison chez les allergiques et les non allergiques. Pour la surveillance et l’évaluation d’une biothérapie, un bilan est recommandé 4 à 6 mois après son instauration pour vérifier l’observance, la tolérance et l’efficacité du traitement. Il faut vérifier régulièrement si l’objectif de ce traitement de seconde intention a bien été atteint pour le maintenir.