Désordres mastocytaires : de l’alpha-tryptasémie à la mastocytose

0SAMA, MASTOCYTOSES, ALPHA-TRYPTASÉMIE : DE QUOI PARLE-T-ON ?   Quand on évoque alpha-tryptasémie et mastocytose, on sous-entend forcément tryptase et mastocytes, sachant que 99 % de la tryptase est produite par les mastocytes ce qui en fait un marqueur extrêmement spécifique de l’activation mastocytaire avec une question fondamentale pour les cliniciens : quelle sera la symptomatologie clinique, de l’anaphylaxie aux syndromes d’activation mastocytaire (SAMA) ?   CADRES NOSOLOGIQUES   La prévalence de l’anaphylaxie varie entre 0,3 à 5 % selon les âges de la vie. Le seul symptôme spécifique de l’activation mastocytaire dans l’ensemble du tableau de l’anaphylaxie est l’urticaire. Les autres symptômes ne sont pas propres au seul mastocyte et d’autres mécanismes peuvent être en cause. Une urticaire superficielle doit être recherchée pour suspecter une origine mastocytaire et éventuellement faire ensuite des explorations. En l’absence d’urticaire superficielle, une activation mastocytaire ne doit pas systématiquement être évoquée. Le SAMA associe surtout un ensemble de symptômes cliniques secondaires à l’action systémique des médiateurs libérés par les mastocytes activés. Ce phénomène est clonal (mastocytose) ou non clonal (hyperplasie mastocytaire retrouvée dans l’alpha-tryptasémie héréditaire). Ce sont des symptômes d’anaphylaxie et des symptômes non anaphylactiques secondaires à l’action des médiateurs mastocytaires comme des symptômes rhumatologiques ou neuropsychiatriques. On y associe une élévation des médiateurs libérés lors de l’activation mastocytaire, le seul spécifique étant la tryptase, et des éléments pharmacologiques avec réponse aux traitements ciblant la physiologie associée aux mastocytes. Le SAMA ce n’est pas une fibromyalgie ni un syndrome de l’intestin irritable, ni un syndrome de fatigue chronique, ni une dépression lorsqu’il n’y a pas d’argument clinique pour une symptomatologie associée d’activation mastocytaire. En revanche, une association est possible.   LA TRYPTASE   Elle est codée par 2 gènes : le TPSAB1 qui code pour l’alphatryptase et la bêta-tryptase, et le TPSB2 qui code uniquement pour la bêta-tryptase. Il y a 4 chaînes possibles, les chaînes alpha et bêta tryptase forment des tétramères actifs en s’associant entre elles pour obtenir des tryptases à 4 chaînes bêta, 1 chaîne alpha et 3 bêta ou deux de chaque. La tryptase active est un tétramère. Le mastocyte non activé relargue en permanence des monomères alpha et bêta qui sont des pro-tryptases inactives sur le plan enzymatique, mais ils vont définir la tryptasémie basale dont la moyenne est autour de 5 ng /mL. Dans les granules mastocytaires, on trouve une tryptase tétramérique, association des chaînes alpha et bêta selon les combinaisons citées, et qui est active. C’est elle qui est relarguée lors de l’activation mastocytaire. L’activation peut être allergique ou non allergique par l’immunité innée ou acquise. Le résultat est la dégranulation des granules avec libération de tryptase tétramérique et de médiateurs actifs sur les vaisseaux avec création d’urticaire, une contraction des muscles lisses et toute la cohorte des symptômes de l’activation mastocytaire. L’action de la tryptase est tissulaire, locale, car elle est coincée dans un réseau de protéoglycanes et ne diffusera pas à distance.   FONCTIONS BIOLOGIQUES DES TRYPTASES   Les pro-tryptases n’ont pas d’activité biologique, mais sont dosables et constituent la tryptasémie de base. La tryptase mature tétramérique est capable de dégrader le fibrinogène, la fibronectine, le collagène VI, les HDL. Elle active les muscles lisses et les cellules endothéliales, les fibroblastes et diverses cellules mésenchymateuses. Elle stimule directement des récepteurs activateurs comme les PAR 2 des cellules endothéliales ce qui entraîne une perméabilité vasculaire, et les récepteurs EMR 2 des mastocytes ce qui entraîne une majoration de leur dégranulation particulièrement sensible au stimulus vibratoire. Elle augmente également l’expression et la sécrétion d’ICAM, d’IL-1, d’IL-6, d’IL-8, de SCF (facteur de croissance et de multiplication des mastocytes).   DIAGNOSTICS ASSOCIÉS À UNE ÉLÉVATION DE LA TRYPTASÉMIE   On peut citer : – les pathologies mastocytaires primitives comme l’alphatryptasémie héréditaire qui concernent 5 % de la population européenne et aux USA chez les descendants d’Européens, ainsi que la mastocytose systémique (MS) avec mutation du c-kitGdf , et le SAMA clonal (mutation du c-kit, mais avec des critères manquants pour une MS) ; – les pathologies myéloïdes primitives comme le syndrome hyperéosinophilique, la leucémie myéloïde aiguë ou chronique, les syndromes myéloprolifératifs ou dysplasiques ; – des tableaux divers tels l’insuffisance rénale terminale, le cancer métastatique (poumon et sein, carcinose péritonéale), des pathologies lysosomiales rares. Il est donc utile de doser la tryptasémie dans l’anaphylaxie ou dans le SAMA c’est-à-dire dans des situations cliniques évoquant une activation mastocytaire avec au moins deux organes atteints, avec ou sans signe de gravité. On considère qu’il y a activation mastocytaire si la tryptasémie per-critique est supérieure à la tryptasémie de base x 1,2 + 2 ng/mL. Dans l’anaphylaxie, le pic de tryptase se situe entre 30 et 90 minutes après le début des symptômes coïncide avec le pic d’hypotension. Le retour à la valeur de base de la tryptasémie se fait 24 heures après la résolution des symptômes et non 24 heures après leur début. Le dosage est également utile dans le suivi de mastocytoses et de leucémies myéloïdes. En revanche, il est actuellement non recommandé de doser la tryptasémie dans l’urticaire chronique (1 seul organe atteint, donc ce n’est pas de l’anaphylaxie), ni dans l’urticaire aiguë non allergique, ni dans un certain nombre de manifestations fonctionnelles isolées ou non associées à des symptômes e SAMA : colopathie fonctionnelle, intestin irritable, intolérance alimentaire, fibromyalgie, douleurs diffuses, dépression, migraines…   MASTOCYTOSE SYSTÉMIQUE   Il existe de multiples formes cliniques de mastocytoses. Brièvement on peut retenir que la mastocytose cutanée touche plus l’enfant que l’adulte. C’est une forme parfaitement bénigne tout comme dans les mastocytoses systémiques (infiltrats de mastocytes en dehors de la peau), la mastocytose indolente et la mastocytose médullaire. Dans la mastocytose médullaire, seule la moelle est touchée, pas les tissus périphériques. Dans la mastocytose indolente, l’espérance de vie est comparable à celle des sujets sains, en revanche, il va y avoir éventuellement des épisodes d’anaphylaxie ou de SAMA. Les autres formes sont plus sévères et peuvent mettre en jeu le pronostic vital (Akin C ; Hematology 2022). Le diagnostic de mastocytose systémique repose sur des critères majeurs : infiltrat dense multifocal (> 15 mastocytes agrégés) sur biopsie ostéomédullaire et/ou sections d’autres organes atteints. On y associe des critères mineurs : – plus de 25 % de cellules fusiformes dans les sections de moelle ou d’organes extra-cutanés atteints ou plus de 25 % de mastocytes atypiques de l’ensemble des mastocytes observés sur un étalement de moelle ; – mutation du codon 816 (ou autre mutation C Kit avec gain de fonction) du C kit dans la moelle ou les autres organes extra-cutanés analysés ; – détection de mastocytes Kit + exprimant CD 2 et/ou CD 30 ; – tryptase sérique contrôlée > 20 ng /mL en dehors d’une hémopathie associée ou d’une alpha-tryptasémie héréditaire (HAT). Si un critère majeur ou trois critères mineurs sont remplis, le diagnostic de mastocytose systémique est retenu. Chez l’allergologue, le patient porteur d’une mastocytose systémique consulte pour prurit, flushs, urticaire et éventuellement une forme d’urticaire pigmentaire avec de petites taches brunes qui correspondent à des amas de mastocytes. En les frottant, on obtient un dermographisme localisé sur la tache pigmentaire (signe de Darier). Il peut consulter aussi pour anaphylaxie qui est spontanée chez 40 % des patients porteurs de mastocytose indolente, ou anaphylaxie IgE sévère, en particulier liée à une sensibilisation aux venins d’hyménoptères, ou pour des signes neurologiques (céphalées, irritabilité, dépression, insomnies…). Dans les mastocytoses indolentes ou médullaires qui représentent plus de 80 % des mastocytoses, on se trouve plutôt devant un tableau de manifestation fonctionnelle d’activation mastocytaire (SAMA). Dans les formes plus agressives et néoplasiques, le point d’appel concerne moins l’allergologue avec des atteintes organiques comme une ostéolyse ou une ostéoporose pathologique, une organomégalie (foie, rate, ganglions), une ascite, une cytopénie… et les patients sont vus par d’autres spécialistes.   ALPHA-TRYPTASÉMIE HÉRÉDITAIRE (HAT)   C’est une pathologie identifiée depuis peu par Lyons et ses collaborateurs. Au niveau des gènes, il y a duplication voire triplication jusqu’à 5 copies du gène TBSAB1. C’est une maladie autosomique dominante à pénétrance variable, elle touche 5 % des Européens et les Nord-Américains de souche européenne. Elle est rare chez les individus de souche asiatique ou africaine. On constate une augmentation de la tryptasémie basale et une hyperplasie mastocytaire sur biopsie ostéo-médullaire sans agrégats ni mutation de c-kit. La clinique de l’HTA est assez débattue. Une étude récente montre que peu d’éléments sont spécifiques de l’affection, en particulier pas d’augmentation du risque anaphylactique. Mais la plupart des auteurs objectivent des syndromes classiques de SAMA plus ou moins grave avec flush, prurit, urticaire, anaphylaxie plus ou moins sévère. Un cortège de signes non anaphylactiques bien que d’origine mastocytaire peuvent se rencontrer : arthralgies, myalgies, céphalées, troubles neuropsychologiques, troubles du sommeil. Sont un peu plus spécifiques de l’HAT une urticaire vibratoire et physique avec stimulation de EMER-2, la persistance dentaire, des signes digestifs chez 50 % des patients qui en constituent souvent le point d’appel, une anaphylaxie sévère IgE-médiée envers les venins (risque x 4), des signes de dysautonomie (tachycardie orthostatique), une hyperlaxité tégumentaire non isolée (ce n’est pas un Ehlers-Danlos), tous ces symptômes entrant dans le cadre d’autres points d’appel de SAMA. Quelques familles ont de multiples copies de TBSAB1 (jusque 5). On observe alors des pathologies digestives à éosinophiles, des intolérances alimentaires multiples, des retards de croissance et des pathologies IgE dépendantes. En cas de mastocytose systémique, une HAT peut y être associée dans 12 % des cas avec jusqu’à 60 à 90 % d’anaphylaxie versus 40 % sans HAT. Dans l’anaphylaxie idiopathique, on observe une HAT dans 17 % des cas (5 % dans la population générale) et on diagnostique une HAT chez 10 % des anaphylaxies sévères chez les allergiques aux hyménoptères.