La mesure du NO expiré, un examen simple et sensible pour surveiller l’asthme de l’enfant

L'engouement pour la mesure du monoxyde d’azote (NO) dans les gaz expirés est lié à la constatation d’une augmentation de la fraction de NO (FE NO) au cours de la maladie asthmatique et de sa diminution lors du traitement corticoïde. Le tableau 1 montre les principales situations, cliniques, fonctionnelles et anatomopathologiques, où ont été observées ces variations. La problématique actuelle n’est plus tant de démontrer des relations attendues au plan biologique (le NO est un messager intracellulaire et un médiateur intercellulaire impliqué dans la bronchomotricité, l’immunorégulation et le contrôle de la prolifération cellulaire) que d’intégrer la mesure à l’un ou l’autre des impératifs de la prise en charge de la maladie asthmatique (diagnostic, évaluation du contrôle, adaptation thérapeutique).   La fraction de NO (FE NO) augmente au cours de la maladie asthmatique et diminue lors du traitement corticoïde. Rappels méthodologiques La mesure de la fraction de NO expiré (FE NO V’) est réalisable à partir de l’âge de 7 ans (4 ans en utilisant un contrôleur de flux (1)). Des techniques guère plus compliquées que celles utilisées pour l’évaluation de l’hyperréactivité bronchique ou de la diffusion du CO fournissent en outre des informations sur la contribution du poumon profond, secteur qui est donc pour la première fois accessible par une technique non invasive. Le lecteur intéressé par ces aspects méthodologiques, préalables à toute conclusion de portée clinique, pourra se référer à quelques mises au point récentes (2,3). Nous rappellerons simplement ici que la fraction de NO expiré se mesure durant une expiration à débit prolongé le plus souvent effectuée à 50 ml/s (4), tandis que l’analyse de plusieurs expirations effectuées successivement (débit multiple constant, DMC) ou l’analyse d’une manœuvre expiratoire effectuée à débit décroissant après apnée (débits multiples variables, DMV), permet le calcul de plusieurs paramètres NO indépendants du débit : – concentration en NO régnant dans le territoire pulmonaire distal (alvéole et petites bronches) et trois déterminants de la production bronchique ; –  débit bronchique maximal de NO ; – coefficient de diffusion bronchique du NO ; – concentration intra-épithéliale du NO. Les valeurs normales de ces différents paramètres sont connues : les valeurs de FENO 0,5 (fraction de NO mesurée durant une expiration effectuée à 50 ml/s) de la population pédiatrique non asthmatique non atopique sont comprises entre 7 ppb (4 ans) et 11,6 ppb (16 ans), le 95e percentile se situant respectivement à 15 ppb et 22,4 ppb (1). Les équipes utilisant les techniques par débits multiples ont publié des normales de valeurs de concentration alvéolaire et du débit bronchique maximal de NO chez l’enfant respectivement comprises entre 1,5-2,5 ppb et 400-500 pl/s(2,5-7). Intérêts cliniques Intérêt de la mesure du NO pour le diagnostic d’asthme allergique Il dépend des critères retenus pour définir le phénotype asthmatique : la valeur prédictive d’une valeur élevée de FENO est d’autant plus forte que la population ciblée est atopique (8) et caractérisée par une hyperréactivité bronchique (9). Une élévation du FENO a également été observée dans la rhinite allergique sans asthme clinique (1,10) et persiste chez l’adolescent asthmatique en rémission (11), deux situations où les tests cutanés et le test de provocation à la métacholine restent également positifs. Inversement, une élévation du NO expiré n’est pas démontrée à l’état stable dans l’asthme non allergique. La valeur prédictive d’une FENO élevée est d’autant plus forte que la population ciblée est atopique et caractérisée par une hyperréactivité bronchique. En pratique, une valeur élevée de FE NO 0,5 (>  25 ppb) est un très fort argument pour l’existence d’un terrain atopique et pour la présence d’une hyperréactivité bronchique : cet examen simple constitue donc une aide pour le clinicien en charge d’un enfant ayant des symptômes respiratoires peu spécifiques, même s’il ne remplace pas la recherche d’une obstruction réversible. Une FE NO normale n’élimine pas le diagnostic (possibilité d’un asthme non atopique). Une FENO basse s’observe dans les bronchopathies chroniques non asthmatiques (mucoviscidose (12), pathologie ciliaire (6)). En conclusion, la valeur d’une augmentation du NO expiré est un indicateur diagnostique plus sensible mais moins spécifique que la mise en évidence d’une réversibilité par l’épreuve fonctionnelle respiratoire. Intérêt de la mesure du NO pour le contrôle de la maladie asthmatique La stabilité de l’asthme est évaluée par l’analyse de signes cliniques et/ou de perturbations fonctionnelles qui ont presque toutes été associées à des modifications de NO expiré (tableau 1). Ceci est en faveur de l’utilisation plus large d’un examen complétant ou remplaçant des grilles de maniement plus long (questionnaire type Juniper ou recommandations Anaes) ou des explorations non pratiquées dans le cadre d’un suivi de routine (mesure de l’hyperréactivité bronchique, éosiniphilie de l’expectoration).  L’élévation du No expiré. Une valeur de FE NO 0,05 supérieure à 25 ppb chez un enfant asthmatique permet d’interpréter la présence de symptômes non spécifiques comme le témoin d’une perte de contrôle susceptible de conduire à une exacerbation. En pratique, une élévation du NO expiré donne sensiblement la même information « inflam-matoire » qu’une augmentation de l’éosinophilie et la même information clinique qu’une variabilité du DEP sur plusieurs jours. La valeur prédictive d’une valeur élevée de FE NO sur la survenue de crise a été démontrée chez l’adulte : S.L. Jones et coll. ont montré que le risque de perte de contrôle à court terme lors de la réduction du traitement inhalé est de 80 % lorsque la FE NO augmente de 60 % par rapport à la valeur observée en état stable(13). Bien que ces informations soient à confirmer, il n’y a aucune raison de suspecter que le message soit fondamentalement différent chez l’enfant, où la fréquence de l’atopie constitue au contraire un facteur susceptible de renforcer la sensibilité de la mesure. Cette condition extrême (arrêt total du traitement dans l’étude précédente) n’étant pas recommandable, il faut plutôt interpréter l’élévation d’une FENO en la référant aux valeurs mesurées en période de stabilité clinique et fonctionnelle ou après corticothérapie orale (14). Il reste à déterminer l’amplitude de la variation associée à une augmentation significative du risque de crise et le délai d’apparition de celle-ci.  Intérêt des mesures à débits multiples Une autre approche est de qualifier la production de NO par le poumon profond, siège de l’inflammation persistante dans l’asthme(15). Les mesures à débits multiples permettent de calculer la concentration alvéolaire dont l’augmentation est associée : – aux marqueurs de l’inflam-mation  (Eosinophilic Cationic Protein alvéolaire (16) et l’éosinophilie (17) dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire), – à l’obstruction périphérique (16,18) ou hyperréactivité bronchique (19), – à la présence de symptômes légers (7,20), à la présence d’un asthme réfractaire (17). La mesure de la concentration alvéolaire de NO comme indice prédictif de perte de contrôle fait actuellement l’objet d’une promotion dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2005. Intérêt de la mesure pour le choix du traitement La très grande sensibilité de la FENO à la corticothérapie inhalée (21) ou orale (22) et aux antileucotriènes (23) a précocement fait proposer cette mesure comme un outil « thérapeutique » : une FENO non modifiée sous traitement fait fortement suspecter une observance médiocre (s’il n’y a pas d’augmentation semi-récente du risque allergique). L’un des développements les plus novateurs de ce lien est la démonstration que le monitoring de la FE NO 0.25 est plus performant que les critères classiques (clinique et surveillance du DEP) dans la décision de réduction du traitement corticoïde inhalé (24). L’extrapolation de ces données chez l’enfant permet schématiquement de proposer une décroissance thérapeutique chez un enfant asthmatique stable de  10 ans (140 cm) dont le FE NO 0,5 est nettement < 28 ppb. Inver-sement, le risque de crise au décours de la diminution du traitement anti-inflammatoire inhalé chez un enfant stable de 12 ans est multiplié par 6 si la FE NO est > à 22 pbb (25). Une FE NO non modifiée sous traitement fait fortement suspecter une observance médiocre. Les résultats de ces publications majeures sont à confirmer, mais il apparaît que la valeur prédictive de la mesure du NO est supérieure à celle d’une exploration fonctionnelle respiratoire standard qui fournit une information différente et plutôt retardée sur les phénomènes inflammatoires. Conclusion Bien qu’elle ne remplace pas les explorations habituelles, la mesure du NO est clairement plus proche de « l’inflammation » que l’étude de la fonction respiratoire standard, qui en apprécie surtout les conséquences (obstruction réversible, remodelage). De plus, la simplicité de l’examen et la très grande sensibilité du NO aux thérapeutiques anti-inflammatoires devraient permettre aux cliniciens de repérer les situations à risque… ou de réduire le traitement sur des arguments objectifs.   Pour la pratique, on retiendra  L’étroite relation entre augmentation de la production de NO, d’une part, et inflammation allergique et hyperréactivité, d’autre part, rend peu probable le diagnostic d’asthme en cas de valeurs normales.  L’exposition allergique et les situations de perte de contrôle (symptômes légers, variabilité du DEP, augmentation des besoins en bronchodilatateurs, augmentation de l’éosinophilie dans l’expectoration) sont associées à une augmentation facilement détectable de la production de NO.  L’amplitude de la variation de NO expiré après réduction du traitement glucocorticoïde est associé à un risque de crise à court terme ; le risque de crise lors de la réduction du traitement est élevé si la production de NO est élevée même chez un enfant cliniquement stable.  La mesure du NO peut devenir un examen de routine dans le suivi de la maladie asthmatique.