Le déficit en alpha-1-antitrypsine

Définition et mécanisme d'action L’AAT est une glycoprotéine (52 kDa) comprenant une chaîne de 394 acides aminés et 3 chaînes latérales glucidiques. Sa synthèse se fait au niveau hépatique sous la commande d’un gène de 12.2 kilobases, organisé en 7 exons, localisé sur le bras long du chromosome 14 (q31-32.1). Ce gène (SERPINA1) produit une protéine sérique, dont la fonction est d’inhiber l’élastase des polynucléaires neutrophiles du sérum et des tissus. Elle est présente dans tous les tissus et joue un rôle protecteur principalement au niveau des poumons. Sa concentration sérique normale est entre 1,5 à 3 g/l. L’AAT synthétisée au niveau de la cellule hépatique gagne le réticulum endoplasmique où elle subit une glycosylation avec la formation de ponts disulfures et un repliement. Puis elle transite par l’appareil de Golgi et les vésicules sécrétrices jusqu’à la membrane plasmique. Le débit de sécrétion est de 34 mg/kg/j. Le déficit en AAT est une maladie génétique retrouvée plus fréquemment dans les populations d’Europe du Nord. Sa transmission se fait sur le mode autosomique co-dominante.   Au niveau pulmonaire L’AAT est donc une des principales antiprotéases (en particulier la trypsine) qui peut être responsable au niveau pulmonaire de : – dégradation protéolytique des alvéoles ; – modifications conformationnelles, en formant des polymères qui accentuent l’inflammation neutrophilique locale ; – insuffisance de protections contre les effets nocifs du tabac ; – et ainsi être responsable d’un emphysème panlobulaire (figure 1) ou d’une BPCO à début précoce (figure 2). Figure 1. Emphysème panlobulaire. Figure 2. Scanner thoracique. Au niveau hépatique L’atteinte hépatique est une cirrhose due à l’accumulation d’AAT au niveau de la cellule hépatique. Ainsi, toute protéine anormale aboutit à la formation de polymères retenus dans le réticulum endoplasmique hépatique (visualisés en microscopie électronique dans les biopsies de foie des patients déficitaires [surtout Pi ZZ]) (figure 3). Figure 3.Cirrhose hépatique. Chez l'enfant Depuis les années 1980, la tendance en pneumo-pédiatrie était de faire un dosage systématique de l’AAT avec détermination du phénotype Pi chez les enfants présentant des manifestations respiratoires chroniques ou récidivantes du fait d’une fréquence évaluée entre 1 à 2 %. Aujourd’hui, ce dosage n’est plus systématique et doit être réservé à quelques cas précis : – un ictère néonatal prolongé ou inexpliqué ; – des antécédents familiaux de déficit en AAT ; – des antécédents familiaux d’emphysème panlobulaire ; – une obstruction bronchique irréversible ; – des dilatations bronchiques irréversibles. Il faut alors demander un dosage pondéral de la protéine par néphélémétrie, turbidensitométrie et un phénotypage par isoélectrophorèse, avec détermination des différents allèles M, S, Z ou autres. On peut néanmoins avoir une idée du taux d’AAT chez un patient en demandant une électrophorèse des protéines car l’AAT, représente 90 % de l’alpha1-globuline, mais il faut la coupler au dosage de la CRP car l’inflammation multiplie par 2, voire par 4 le taux d’alpha1-globuline.   Traitements Les traitements de l’emphysème panlobulaire ou de la BPCO secondaire à un déficit en AAT sont tout d’abord non spécifiques : arrêt du tabagisme et diminution des irritants, bronchodilatateurs, réentraînement à l’effort, oxygénothérapie, traitement précoce de toutes infections respiratoires, vaccinations antigrippale et antipneumococcique. Des traitements spécifiques peuvent être proposés dans les formes les plus sévères, sous la forme de perfusions d’AAT avec des protocoles d’injections toutes les semaines ou tous les mois. Des études récentes montrent l’efficacité de la nébulisation.   Conclusion Ainsi, le déficit en AAT peut être responsable d’emphysème panlobulaire ou de la BPCO chez l’adulte jeune. Sa recherche n’est plus systématique en pneumo-pédiatrie, elle doit être guidée par des arguments cliniques solides ou des antécédents familiaux de déficit en AAT. Un suivi spécialisé régulier est alors indispensable.