Avancées thérapeutiques dans la prise en charge de l’asthme sévère : un futur de plus en plus proche

Les traitements en développement comprennent à la fois des innovations dans les classes thérapeutiques existantes mais également le développement de nouvelles classes thérapeutiques appartenant essentiellement aux domaines de biothérapies. Les nouveaux bronchodilatateurs d’action prolongée sont en cours d’évaluation. Les anticholinergiques d’action prolongée ont récemment démontré un bénéfice dans la prise en charge de l’asthme sévère et devraient rapidement pouvoir disposer d’une AMM dans cette indication. Les anticorps anti-IgE sont efficaces mais ciblent une population sélectionnée de patients asthmatiques sévères allergiques. De nouvelles biothérapies dirigées contre des cytokines (IL-5, IL-13, IL-4, IL-17), les macrolides notamment chez les patients asthmatiques présentant une inflammation bronchique où la neutrophilie est prédominante ou la thermoplastie bronchique, pourraient s’avérer efficaces chez ces patients. Certaines de ces thérapeutiques innovantes pourraient être accompagnées de biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement instauré. L’asthme sévère est une maladie hétérogène sur le plan clinique et inflammatoire. Ces nombreux développements thérapeutiques pourraient s’adresser, non pas à tous les patients, mais être spécifiquement prescrits dans le cadre d’une prise en charge personnalisée à condition de mieux connaître et reconnaître les différents phénotypes cliniques et immunologiques.   Asthme sévère et observance   L’asthme sévère est défini par la persistance des symptômes d’asthme malgré un traitement inhalé maximal (www.ginasthma.org) et une prise en charge optimale(1). La grande majorité des patients asthmatiques présentent un asthme dont les symptômes sont parfaitement contrôlés grâce à un traitement de fond quotidien, dont la pierre angulaire reste la corticothérapie inhalée (CSI pour corticostéroïdes inhalés) à faibles doses en monothérapie ou en association avec un bêta2-mimétique de longue durée d’action (LABA : Long Acting bêta­2-Agonist) (niveau II ou III du GINA) (figure). Pourtant, malgré l’existence de ces traitements efficaces, plus de la moitié des patients asthmatiques sont insuffisamment contrôlés en grande partie en raison d’une mauvaise observance thérapeutique(2,3). Dans certaines séries, plus de 80 % des cas d’asthme difficile sont liés à une mauvaise observance du traitement de fond(4). Cette mauvaise observance thérapeutique est également présente chez les patients asthmatiques les plus sévères. Les dosages plasmatiques réguliers de prednisone montrent que seulement la moitié des patients asthmatiques corticodépendants prennent correctement leur traitement de fond. Le suivi des patients après une hospitalisation en réanimation pour une exacerbation d’asthme confirme l’existence d’une mauvaise observance du traitement par stéroïdes inhalés et oraux(5). Le relais IV ou IM de la corticothérapie systémique permet de mettre en évidence cette mauvaise observance s’il permet d’obtenir le contrôle de l’inflammation bronchique et/ou des symptômes chez des patients suivis et traités par des CSI à fortes doses ou une corticothérapie orale (CSO pour corticostéroïdes oraux) quotidienne(6). La mauvaise observance du traitement reste donc le premier facteur de mauvais contrôle des symptômes d’asthme et la première étape à évaluer avant toute décision thérapeutique, quelle que soit la sévérité de l’asthme. Les raisons de cette mauvaise observance, particulièrement dans l’asthme sévère, sont mal identifiées. L’absence de contrôle des symptômes malgré un traitement anti-inflammatoire puissant, et parfois des CSO quotidiens, semble être des éléments importants. Les facteurs qui concourent à cette mauvaise observance et les stratégies pour dépasser ce problème essentiel doivent être évalués, si possible dans le cadre de l’éducation thérapeutique. Mais le plus souvent, ces patients justifient également d’un traitement anti-inflammatoire plus puissant. Cet article revient sur les traitements en cours de développement ou d’évaluation dans l’indication spécifique de l’asthme sévère, soit seulement 5 à 10 % des patients asthmatiques(7). Mais ce petit pourcentage des 3,5 millions d’asthmatiques en France représente plus de la moitié du coût de l’asthme en termes de santé publique.   La stratégie smart   Plusieurs études ont démontré l’efficacité de la stratégie SMART (Single inhaler Maintenance and Reliever Therapy) dans la prise en charge de l’asthme. Cette stratégie consiste à utiliser l’association d’un CSI et du formotérol en traitement de fond matin et soir et en traitement d’urgence pour les symptômes(8-11). L’objectif est de répondre à la fois aux symptômes mais également à l’augmentation de l’inflammation bronchique et de prévenir ainsi la survenue d’une exacerbation. Cette stratégie permet de réduire significativement le nombre d’exacerbations et d’améliorer globalement le contrôle des symptômes. Mais les patients inclus ont recours en moyenne une fois par jour au traitement de secours traduisant la persistance d’un critère de contrôle partiel selon les recommandations du GINA. La SMART repose sur l’utilisation du formotérol associé à des CSI ; elle n’est pas démontrée avec les autres LABA comme le salmétérol, le vilantérol ou l’indacatérol. Elle est efficace chez les patients asthmatiques modérés à sévères, mais aucune étude n’a clairement validée cette stratégie dans l’indication « asthme sévère ». Cette stratégie n’est donc pas recommandée dans le cadre de la prise en charge des patients asthmatiques sévères(1).   Les corticoïdes inhalés et oraux   De nombreuses molécules de corticoïdes sont disponibles dans des dispositifs d’inhalation variés en poudre, en spray ou en particules extrafines. Elles ont globalement toutes la même efficacité clinique; par contre les propriétés pharmacologiques sont différentes et de ce fait l’exposition systémique également. Les patients asthmatiques sévères justifient d’une forte dose quotidienne de CSI (niveau IV du GINA) avec un effet systémique potentiel. Il est préférable d’utiliser les CSI qui ont le moins de passage systémique. Actuellement, les données pharmacologiques indiquent que le ciclésonide dispose d’un passage systémique moins important que les autres CSI, cependant aucune donnée concernant l’efficacité de cette molécule dans le cadre de l’asthme sévère n’est actuellement disponible. En ce qui concerne la corticothérapie orale quotidienne, il n’y a pas d’éléments qui permettent de recommander une molécule. Toutes les molécules présentent un bénéfice clinique important, mais également des risques majeurs d’effets secondaires sur le long terme (amincissement et fragilité cutanée, risque cardiovasculaire avec HTA et complications de l’HTA, ostéopénie et ostéoporose, atteinte ophtalmologique, etc.).   Figure : Recommandations du GINA : approche par paliers du traitement de l’asthme.   Les bronchodilatateurs de courte et de longue durée d’action   Les LABA sont le traitement additionnel aux CSI de choix selon les recommandations du GINA. Ils sont toujours prescrits en associations aux CSI et jamais en monothérapie(12,13). Plusieurs bronchodilatateurs administrés une seule fois par jour sont actuellement en cours de développement (indacatérol, vilantérol, carmotérol, oladétérol) dans l’indication asthme, toujours en association avec un CSI(14). Les bronchodilatateurs muscariniques ou atropiniques de longue durée d’action (LAMA : Long Acting Muscarinic Antagonist) associés aux CSI semblent moins efficaces que l’association CSI-LABA dans la prise en charge de l’asthme. Cependant, plusieurs études ont montré qu’il existe chez environ 30 % des patients asthmatiques sévères un effet bronchodilatateur additionnel aux LABA du tiotropium. L’association du tiotropium à des CSI à fortes doses en traitement de fond a permis d’améliorer le contrôle des symptômes et de limiter significativement le nombre d’exacerbations(15). L’objectif de ces nouveaux bronchodilatateurs n’est pas nécessairement d’obtenir la meilleure bronchodilatation mais d’améliorer le contrôle des symptômes et de permettre d’utiliser une dose quotidienne de CSI moins importante. L’intérêt de coupler CSI, LABA et LAMA en traitement de fond n’a jamais été évalué dans l’asthme sévère.   LES ANTI-IgE   L’omalizumab est le seul traitement spécifique de l’asthme sévère. La molécule se fixe sur la chaîne lourde des IgE et empêche la fixation des IgE sur le récepteur de haute affinité aux IgE (FcεRI) exprimés sur les cellules inflammatoires comme les mastocytes, les basophiles, et les cellules dendritiques, mais également sur le récepteur de faible affinité (FcεRII) exprimé par de nombreuses cellules immunitaires et inflammatoires (macrophages, éosinophiles, lymphocytes T et B). L’efficacité clinique de l’omalizumab pour réduire le recours aux CS oraux, le nombre et la fréquence des exacerbations, ainsi que les scores de qualité de vie, est clairement démontrée. Les patients doivent être traités pendant au moins 16 à 20 semaines avant d’évaluer l’efficacité du traitement sur les critères déterminés en amont du traitement (score de contrôle de l’asthme, fréquence des exacerbations, recours aux CS oraux en cure courte, VEMS)(16,17). L’omalizumab est indiqué chez les patients asthmatiques sévères allergiques présentant un VEMS < 80 %, un taux d’IgE totales compris entre 30 et 1300 kUI/ml et deux exacerbations dans l’année précédente. Il n’existe pas de données suffisantes pour affirmer l’efficacité de l’omalizumab chez les patients non allergiques ; et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients(18,19). Des essais ont évalué l’impact du lumiliximab, un anticorps monoclonal anti-CD23 dirigé contre FcεRII, le récepteur de faible affinité aux IgE. Le bénéfice clinique s’est avéré décevant et le développement de cet anticorps n’a pas été poursuivi(7).   Cibler les médiateurs de l’inflammation   La meilleure connaissance de l’immunopathologie de l’asthme a permis d’identifier plus de 100 médiateurs de l’inflammation dont certains sont des cibles thérapeutiques potentielles.   Blocage des médiateurs lipidiques   Le seul antagoniste utilisé régulièrement dans la prise en charge de l’asthme est le montélukast, un antagoniste des récepteurs aux leucotriènes. Cette molécule n’est indiquée en France qu’en traitement additionnel associé aux CSI (niveau III du GINA ou niveau II en monothérapie sous certaines conditions). Le montélukast a une place limitée dans le traitement de l’asthme sévère. La meilleure connaissance des voies inflammatoires de la lipooxygénase et/ou de la cyclooxygénase a permis d’identifier un grand nombre de médiateurs lipidiques impliqués. La prostaglandine D2 (PGD2) est libérée par les mastocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes Th2. Elle active les récepteurs DP2, également connus sous le nom de CRTH2 (Chemoattractant Homologous Receptor expressed on Th2 cells) qui jouent un rôle dans le recrutement inflammatoire des lymphocytes Th2 et des polynucléaires éosinophiles(7). L’expression de PGD2 est augmentée chez les patients présentant un asthme sévère(20). Des antagonistes de CRTH2 sont en cours d’évaluation dans l’asthme sévère(21).   Blocage des cytokines   Les cytokines sont de petites molécules solubles qui jouent un rôle dans la signalisation cellulaire. Elles sont synthétisées notamment par les cellules du système immunitaire et agissent à distance sur d’autres cellules pour en réguler l’activité et la fonction. Très rapidement, ces molécules sont devenues des cibles thérapeutiques potentielles majeures notamment pour les patients asthmatiques les plus sévères. Plus de 50 cytokines ont été identifiées dans les différentes voies inflammatoires mises en jeu dans l’asthme. Plusieurs d’entre elles ont déjà été évaluées dans le cadre d’essais cliniques(7). Mais cibler ces cytokines soulèvent plusieurs problèmes : d’une part, la grande redondance de leur action, et la liaison à des récepteurs présentant des chaînes communes à plusieurs cytokines limitant la possibilité d’un blocage spécifique ; d’autre part, le coût élevé de fabrication des anticorps monoclonaux les réservant aux asthmatiques les plus sévères. Enfin, la majorité des cytokines actuellement ciblées sont liées à la voie de l’inflammation de type Th2, les cytokines liées à d’autres voies inflammatoires de type Th1 ou Th17 sont moins étudiées.   Blocage des cytokines de type Th2   L’IL-4 et l’IL-13 sont importantes dans la pérennisation de l’inflammation de type Th2 et dans la synthèse des IgE. L’IL-5 est une cytokine essentielle pour la prolifération, la maturation, la migration et la survie tissulaire des polynucléaires éosinophiles. Très vite, ces cytokines sont apparues comme des cibles thérapeutiques potentielles majeures. L’inhibition de l'IL-4 par un récepteur monoclonal soluble administré par voie inhalée s’est avérée être un échec(22). Plus récemment, un traitement par dupilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la chaîne du récepteur d’ IL-4 a permis de diminuer significativement le nombre d’exacerbat ions, les marqueurs d’inflammation Th2, et d’améliorer le VEMS(23,24). Les résultats de cette étude preuve de concept (104 patients inclus, 52 dans le groupe traité et 52 dans le groupe placebo traités pendant 16 semaines) doivent être confirmés par des études plus larges(24). Le lébrikizumab, un anticorps monoclonal bloquant l’IL-13, a permis d’obtenir une amélioration modérée du VEMS après 12 semaines de traitement dans une population d’asthmatiques difficiles à traiter(25). Malheureusement cette amélioration significative n’était plus visible après 24 semaines de traitement. Deux études récentes de phase II b ont montré, sur 463 patients asthmatiques sévères inclus, une réduction significative de la fréquence des exacerbations d’asthme(26). Dans ces deux études, l’efficacité du lébrikizumab était plus importante chez les patients qui présentaient à l’inclusion un taux plasmatique de périostine élevé. Le nombre d’exacerbations observées était réduit de 60 % dans le groupe de patients périostine élevée contre seulement 5 % dans le groupe périostine basse. Ces données suggèrent que le dosage plasmatique de la périostine pourrait être un biomarqueur prédictif de la réponse clinique(27). L’IL-5 joue un rôle central dans l’inflammation bronchique à éosinophiles. Le blocage de l’IL-5 par du mépolizumab permet de réduire de 90 % l’éosinophile sanguine et de 60 % l’éosinophilie bronchique(28). Malheureusement les premières études publiées n’ont pas mis en évidence d’effet positif sur l’hyperréactivité bronchique spécifique de l’allergène ou non spécifique (test à la métacholine), sur les symptômes ou sur les exacerbations d’asthme(29,30). Des études plus récentes ont montré que dans une population sélectionnée de patients asthmatiques sévères présentant un profil d’inflammation à éosinophiles, un traitement prolongé par mépolizumab permettait de réduire significative le risque d’exacerbations(31-33). Les résultats partiels d’une grande étude de phase III confirment la réduction de la fréquence des exacerbations et la bonne tolérance du traitement. Le reslizumab est un autre anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-5 et le benralizumab est lui dirigé contre la sous-unité  du récepteur de l’IL-5. Cette particularité lui permet de bloquer également l’action de l’IL-3 et du GM-CSF. Le benralizumab possède également la propriété d’induire une activité de cytotoxicité cellulaire dirigée contre la cellule qui exprime cet anticorps monoclonal. Les résultats concernant l’efficacité de ces deux anticorps dans l’asthme sévère sont prometteurs. La cytokine TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) et son récepteur sont également deux cibles contre lesquelles des anticorps monoclonaux ont été développés. Cette cytokine intervient dans l’inflammation cellulaire de type Th2. Nous ne disposons pas de résultats cliniques suffisants à l’heure actuelle.   Blocage des cytokines non impliquées dans l’inflammation de type Th2   Plusieurs études ont montré que le TNF est un médiateur important de l’inflammation présente chez les patients asthmatiques sévères. Les premières études montraient également que les anti-TNF semblaient efficaces dans la prise en charge de l’asthme sévère (à la fois les anticorps monoclonaux comme l’adalimumab ou le golimumab et les récepteurs solubles comme l’étanercept). Malheureusement une large étude multi centrique avec le golimumab n’a pas montré d’effets positifs du traitement par rapport au placebo sur la réduction du nombre d’exacerbations ou sur l’amélioration du cont rôle des symptômes d’asthme(34). De plus, l’utilisation des anti-TNF est liée à une majoration du risque de pneumonie et de réactivation d’une infection tuberculeuse ancienne (risque surtout présent avec les anticorps monoclonaux mais pas avec l’étanercept). Le brodalumab est un anticorps monoclonal di r igé cont re le récepteur de l’IL-17(35). L’IL-17 est impliquée dans la voie inflammatoire médiée par les lymphocytes Th17. Ces cellules Th17 contribuent à l’inflammation et à l’hyperréactivité bronchique en recrutant au niveau des bronches des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Ce traitement n’a pour l’instant pas montré d’efficacité dans la prise en charge de l’asthme.   Les antagonistes des récepteurs de chimiokines   Les chimiokines sont de petites molécules qui jouent un rôle important dans l’attraction des cellules vers un site inflammatoire. CCR3 est une des cytokines les plus impliquées dans l’inflammation asthmatique de type Th2. Elle est fortement exprimée sur les polynucléaires éosinophi les. Son ligand est CXCL11 anciennement dénommé éotaxine. Plusieurs molécules inhibant la liaison entre CCR3 et CXCL11 ont été développées, mais leurs effets spécifiques bénéfiques sont pour l’instant difficiles à déterminer(36). Le récepteur CXCR2 est également impliqué dans la physiopathologie de l’asthme, notamment chez les patients qui présentent une composante inflammatoire neutrophilique prédominante. Des inhibiteurs de CXCR2 sont en cours de développement(37).   Les molécules anti-inflammatoires à large spectre   Les stéroïdes ont une action anti-inflammatoire à large spectre. Ils diminuent l’activité d’un grand nombre de voies de l’ inflammation, mais ils sont cependant peu efficaces sur l’inflammation neutrophilique et entraînent des effets secondaires importants, sur tout lorsqu’ils sont administrés par voie orale. La plupart des nouveaux médicaments évoqués jusqu’à présent présentent à l ’ inverse une activité anti-inflammatoire ciblée sur une voie de l’inflammation (notamment les biothérapies). Plusieurs classes thérapeutiques sont actuellement développées dans l’espoir d’obtenir une activité anti-inflammatoire non stéroïdienne à large spectre comme les inhibiteurs des phosdiestérases (anti-PDE) et les inhibiteurs des tyrosine-kinase (TKi). Les inhibiteurs des PDE4 sont capables d’inhiber de nombreux types cellulaires dans des modèles animaux d’asthme(38). Mais pour l’instant cette classe thérapeutique, dominée par le roflumilast qui possède une indication dans la prise en charge de la BPCO, n’est pas indiquée dans la prise en charge de l’asthme(1). Les TKi sont également des molécules prometteuses pour la prise en charge de l’asthme sévère mais le bénéf ice reste pour l’instant incertain(39). Les TKi ciblant la relation SCF (Stem Cell Factor) et son récepteur CD117 (anciennement dénommé c-kit), exprimé notamment sur les mastocytes, ont été plus étudiées. L’activation mastocytaire est un mécanisme inflammatoire important chez certains patients atteints d’asthme sévère(20). SCF est la cytokine qui régule, au travers de sa liaison avec CD117, la maturation, la prolifération, l’activation et la survie tissulaire des mastocytes. Les concentrations plasmatiques de SCF sont augmentées chez l’asthmatique. Le blocage de SCF ou de CD117 est donc une cible thérapeutique potentielle chez l’asthmatique sévère. L’imatinib a montré son efficacité dans un modèle de souris allergique à la blatte(40,41) ; et le masitinib a montré son efficacité, en améliorant significativement les paramètres de contrôle des symptômes d’asthme chez plusieurs patients asthmatiques sévères(42). Malheureusement ces molécules présentent des effets secondaires graves qui limitent considérablement leur utilisation clinique, pourtant potentiellement très efficace.   Les macrolides   Les patients asthmatiques sévères sont plus à risque d’infections bactériennes aiguës, notamment à pneumocoque, et sont également à risque d’infections chroniques, notamment par des bactéries atypiques type Chlamydiae ou mycoplasme. Un traitement antibiotique par clarithromycine pendant 6 semaines chez des patients asthmatiques présentant une infection chronique confirmée par PCR a permis d’améliorer significativement le VEMS(43). Les macrolides possèdent, en plus de leur effet antibactérien, un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire(44). Un essai randomisé, en double aveugle contre placebo a été récemment conduit avec l’objectif de démontrer qu’un traitement par azythromycine 250 mg 5 jours par semaine permettait de réduire la fréquence des exacerbations chez des patients asthmatiques sévères traités pendant 6 mois(45). L’azythromycine n’a pas permis de réduire la fréquence des exacerbations chez les 55 patients traités comparés aux 55 patients recevant du placebo. Seuls les pat ients non éosinopholique (éosinophilie étai t toujours < 200) traités (n = 27) présentaient une réduction significative des exacerbations sous azythromycine comparativement aux patients non éosinophiliques recevant du placebo (n = 29). Les résultats négatifs de cette étude laisse toutefois la porte ouverte à une réévaluation de l’azythromycine dans une population sélectionnée d’asthmatiques sévères non éosinophiliques. Par ailleurs, de nombreuses molécules de macrolides sans activité antibiotique mais présentant une activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice, au travers notamment de l’inhibition des facteurs de transcript ion comme NF-KB, sont en cours de développement(46).   Conclusion   L’asthme sévère est une maladie hétérogène en termes de phénotype clinique et d’endotype inflammatoire endobronchique. Pour l’instant l’arsenal thérapeutique est encore limité. Il est dominé par la corticothérapie orale et l’omalizumab, et ces nouvelles molécules disponibles dans le cadre de la recherche clinique (il est indispensable que ces patients puissent bénéficier de ces molécules dans la cadre de protocole de phase II ou III disponibles dans certains centres hospitalo-universitaires). Mais dans les années qui viennent nous aurons à notre disposition ces nouveaux traitements anti-inflammatoires, ces biothérapies et probablement la thermoplastie bronchique. Ces nouvelles approches thérapeutiques ne doivent pas nous faire oublier l’importance d’une démarche diagnostique extrêmement rigoureuse avant d’envisager ces traitements. L’objectif à terme est également d’identifier les différents phénotypes cliniques ou immunologiques et d’y associer les traitements les plus efficaces et d’identifier des biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement.