Cancer bronchique : complications des nouveaux traitements anticancéreux

À l’heure actuelle, le nivolumab, l’atezolizumab et le pembrolizumab (quand expression PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales) peuvent être utilisés à partir de la 2e ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) non mutés dans les stades IIIB et IV ; le pembrolizumab (quand expression PD-L1 ≥ 50 % des cellules tumorales) en 1re ligne dans le CBNPC stade IV non mutés. De nombreux essais cliniques sont en cours afin d’établir la place d’immunothérapies dans les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC), les tumeurs épithéliales thymiques et le mésothéliome pleural en association ou sans chimiothérapie dans les stades précoces et avancés. Pour rappel, dans le CBNPC de stade précoce, il existe l’essai IFCTNCI- C avec l’immunothérapie en 1re ligne, PACIFIC pour le stade IIIB en 1re ligne et pour les mutés à partir de la 2e ligne. Dans l’essai STIMULI ETOP-ICFT, le CBPC localisé au thorax a porté sur l’immunothérapie en 1re ligne. Dans le mésothéliome, il existe l’essai MAPS 2 avec l’immunothérapie en 2e ligne comme pour les tumeurs épithéliales thymiques dans le cadre de l’essai EORTC. Différentes toxicités, différentes prises en charge  Depuis l’arrivée de l’immunothérapie, l’oncologue médical est confronté à un tableau de toxicités différent par rapport à celui des chimiothérapies bien connu et maîtrisé depuis longtemps. Pour résumer les effets potentiels toxiques de l’immunothérapie, J. Mazières a repris le schéma publié dans l’EJC en 2016 par J.-M. Michot (encadré). Devant une toxicité secondaire au traitement, il est obligatoire d’établir la sévérité de la réaction selon les tableaux du Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE) pour pouvoir adapter au mieux la prise en charge. La toxicité pulmonaire La toxicité pulmonaire de l’immunothérapie est variable selon la molécule étudiée et les études disponibles. Pour le nivolumab (anti-PD1), l’incidence des pneumopathies se situe entre 1,4 % dans l’étude Checkmate-057 et 5,1 % dans Checkmate-063, avec une prévalence de pneumopathies graves (grade ≥ 3) de maximum 3,4 % dans les mêmes études. Pour le pembrolizumab (anti-PD1) de 5,8 % dans l’étude KEYNOTE-024, avec 2,6 % de pneumopathies graves et pour l’atezolizumab (anti-PD-L1) elle est de 1-3 % dans les études POPLAR/OAK. Selon la métaanalyse de Nischino, publiée dans le JAMA en 2016, l’incidence des pneumopathies était significativement plus élevée quand on utilisait l’immunothérapie dans le traitement du CBNPC (4,1 %) que dans le mélanome (1,6 %) (p = 0,002), en association (6,6 %) versus monothérapie (2,7 %) (p < 0,001). Selon l’étude de Delaunay présentée à WCLC en 2016, le délai de survenue des pneumopathies interstitielles diffuses était de 2,1 mois quand on traitait un CBNPC vs 5,2 mois quand on traitait un mélanome (p < 0,02). La toxicité de grade 5 avec des pneumopathies fatales a été enregistrée seulement quand l’immunothérapie a été utilisée dans le traitement des CBNPC. L’algorithme proposé par l’équipe coordonnée par J. Mazières en cas de suspicion de toxicité pulmonaire (apparition ou aggravation des symptômes de type dyspnée, toux) est en première intention une TDM thoracique selon les comorbidités, la suspicion clinique. Pour le diagnostic différentiel, on peut réaliser un bilan biologique avec numération de la formule sanguine et PCR, une exploration fonctionnelle respiratoire et une échographie cardiaque. En cas d’absence de modifications scannographiques, il faut poursuivre l’immunothérapie, faire éventuellement un traitement symptomatique et refaire un scanner dans 3 semaines plus tard. S’il y a apparition d’anomalies de type images en verre dépoli, réticulations, micronodules, condensations, il est recommandé de réaliser une fibroscopie bronchique avec lavage bronchioloalvéolaire et analyse cytologique, et de pratiquer des prélèvements microbiologiques à visée étiologique, voire une biopsie transbrochique. La confirmation d’une alvéolite lymphocytaire doit faire suspecter une pneumopathie induite par l’immunothérapie (dans l’étude de Delaunay, le taux médian de lymphocytes était > 30 %). L’identification d’une pneumopathie médicamenteuse impose la prise en charge de celle-ci en fonction de sa sévérité et la discussion de la poursuite de l’immunothérapie. En cas de toxicité pulmonaire de grade 1, pauci-symptomatique, l’immunothérapie doit être poursuivie et une corticothérapie systémique à faible dose peut être proposée. Si la toxicité est de grade 2, avec une symptomatologie limitant les activités quotidiennes, l’immunothérapie doit être interrompue, une corticothérapie systémique à faible dose (1 mg/kg/j) et une antibiothérapie doivent être réalisées. La reprise de l’immunothérapie est possible une fois la symptomatologie respiratoire améliorée. En cas de toxicité de grades 3 et 4, il est recommandé d’hospitaliser le patient, d’arrêter l’immunothérapie, d’instaurer une oxygénothérapie, une corticothérapie systémique à la posologie de 2 mg/kg/j et une antibiothérapie probabiliste. La reprise de l’immunothérapie est contre-indiquée dans ce cas-là. Un scanner de thorax peut être réalisé 3 semaines après pour vérifier les anomalies découvertes précédemment. La réalisation du scanner permet aussi de faire le diagnostic différentiel et objectiver éventuellement une progression tumorale ou retrouver des complications loco-régionales pouvant expliquer le tableau clinique. L’identification d’une embolie pulmonaire, d’une insuffisance cardiaque ou d’une infection respiratoire impose leur prise en charge. Les toxicités cutanées, endocriniennes et digestives Les formes de toxicité cutanée sont très variables pouvant aller d’un simple rash maculo-papuleux jusqu’à la dermatite lichénoïde et psoriasis. Des réactivations de lupus érythémateux systémiques, de pemphigoïdes bulleuses et de tuberculose pulmonaire ont été déjà décrites. La prise en charge de la toxicité cutanée recommandée par Sibaud, comporte pour la toxicité de grade 1 (macules < 10 % de la surface corporelle) la poursuite de l’immunothérapie avec un traitement topique par des pommades hydratantes, des corticoïdes locaux, un traitement antihistaminique et une réévaluation à 2 semaines ; pour la toxicité de grade 2 (atteinte sur 10-30 % de la surface corporelle avec retentissement sur la qualité de vie), la poursuite de l’immunothérapie est possible avec des pommades hydratantes, des cor ticoïdes locaux, un traitement antihistaminique et une évaluation à 1-2 semaines. Si on observe une persistance de la toxicité malgré le traitement, l’arrêt de l’immunothérapie s’impose, ainsi qu’une corticothérapie systémique à la posologie de 0,5-1 mg/kg/j, avec évaluation à 1 mois et reprise de l’immunothérapie en cas d’amélioration des symptômes quand la posologie est < 10 mg/j pour la corticothérapie orale. Si la toxicité cutanée est de grade 3 (> 30 % de la surface corporelle avec retentissement sur la qualité de vie) et de grade 4, l’arrêt de l’immunothérapie s’impose, ainsi qu’une corticothérapie orale à la posologie de 1 mg/kg/j, un traitement antihistaminique, un traitement local par des pommades hydratantes et des corticoïdes locaux pendant 1 mois. Si la résolution de la toxicité est établie jusqu’à grade 1, la reprise de l’immunothérapie est possible quand la posologie de la corticothérapie systémique est < 10 mg/j. Sinon, il existe une contre-indication absolue pour le traitement par l’immunothérapie. Les anomalies endocriniennes les plus fréquentes induites par le traitement anti-PD1/PD-L1 sont les dysthyroïdies, donc un dosage TSH, T3, T4 est recommandé avant l’instauration du traitement. En cas de TSH, T3, T4 dans la limite de la normale, le traitement par anti-PD1/PD-L1 peut être débuté avec une surveillance régulière. En cas de TSH > 4 mais < 10, il faut doser les anticorps anti-TPO et le traitement par anti- PD1/PD-L1 peut être débuté. Si la TSH > 10, un traitement par Lévothryrox® doit être instauré avec augmentation de la posologie, et une consultation en endocrinologie doit être réalisée 6 semaines après l’atteinte de la posologie maximale. Si la TSH < 0,4, il faut doser les T3, T4, Ac anti-TPO et Ac anti-récepteurs de la TSH et réaliser une échographie thyroïdienne. Une consultation en endocrinologie devra être réalisée rapidement, puis un suivi mensuel mis en place. En cas de baisse de la TSH < 0,4, symptomatique, sous immunothérapie, un traitement par Propranolol® 3 fois 20 mg/j peut être proposé et un suivi mensuel est nécessaire, mais l’immunothérapie peut être continuée. Pour la prise en charge des toxicités digestives, de type rectocolites hémorragiques et colites sévères, la corticothérapie systémique reste le traitement de référence en association éventuellement aux anti-TNF alpha. En conclusion E. Mazières a souligné l’importance du dépistage précoce de ces toxicités, de leur prise en charge rapide et adaptée de manière pluridisciplinaire, de la surveillance rapprochée de ces patients et de la place de l’éducation thérapeutique du patient sous immunothérapie.