Asthme sévère : biothérapies, rémission clinique et remodelage

DÉFINIR LA RÉMISSION CLINIQUE Les objectifs fixés à l’initiation d’une biothérapie sont dictés par les essais de phase 3, soit une réduction des exacerbations ainsi que du recours à la corticothérapie orale de l’ordre de 50 %. Dans des études en vraie vie, omalizumab, mépolizumab, benralizumab et dupilumab permettent de diminuer de moitié les exacerbations et de 25 % les corticoïdes. Mais le nouvel objectif est d’obtenir la rémission clinique, ce qui s’observe dans les différents essais cliniques chez des « super-répondeurs », ne faisant plus d’exacerbations, chez qui le sevrage des corticoïdes oraux est possible, avec une qualité de vie transformée et une fonction respiratoire améliorée. Mais dans la pratique, ces super-répondeurs ne représentent que 14 % des patients traités par mépolizumab, reslizumab ou benralizumab, une réponse partielle étant obtenue chez 69 % des patients(1). La rémission clinique se définit par l’obtention à 12 mois de la disparition de la symptomatologie et des exacerbations, des besoins en corticoïdes oraux nuls ou effondrés, une fonction respiratoire au minimum stabilisée et surtout une meilleure qualité de vie, l’idéal étant de maintenir cette rémission clinique après au moins 1 an sans traitement.   LA RÉMISSION CLINIQUE, UN OBJECTIF ENCORE LOINTAIN EN VIE RÉELLE Qu’en est-il dans les essais en vie réelle, et peut-on identifier des facteurs prédictifs de la rémission clinique ? Dans l’étude REDES, le mépolizumab supprime des exacerbations chez 52 % des participants, mais le taux de rémission clinique n’est que de 37 %, avec donc un gap avec les essais cliniques. Aucun facteur prédictif ne ressort vraiment, si ce n’est que la rémission est plus facilement obtenue dans les formes les moins sévères(2). Avec le benralizumab, 27 % des patients n’ont plus d’exacerbations et une qualité de vie améliorée, un chiffre qui tombe à moins de 20 % si on exige aussi le sevrage en corticoïdes oraux(3). Dans une analyse post-hoc de CALIMA et SIROCCO, après 12 mois de benralizumab, le taux de rémission clinique est de 14 %(4). Dans l’asthme modéré à sévère, l’analyse post-hoc de l’étude LIBERTY ASTHMA QUEST avec le dupilumab est à un an de 20 % de rémissions cliniques, alors qu’il était de 30 % à 6 mois. Dans NAVIGATOR(5), la rémission clinique a été obtenue après un an de tézépélumab chez 12 % des patients. Les critères prédictifs de réponse étaient le plus jeune âge, les éosinophiles, le FeNO et le VEMS plus élevés à l’inclusion et la moindre consommation de corticoïdes oraux. Globalement, la rémission clinique est atteignable chez 12 à 35 % des asthmatiques sévères mais un travail prospectif est à mener pour en connaître les facteurs prédictifs. Il faudra aussi pouvoir déterminer la conduite à tenir lorsque la rémission clinique est obtenue (réduire ou supprimer les traitements inhalés et/ou la biothérapie ?) mais aussi en cas d’échec : peut-on accepter une réponse partielle, peut-on faire mieux en changeant de biothérapie, et in fine sans doute sera-t-il indispensable de hiérarchiser les critères de rémission clinique.   ASTHME SÉVÈRE : AGIR SUR L’ÉVOLUTION DE LA MALADIE Pour agir sur la progression de la maladie, on cherche à inverser les modifications structurelles comme le remodelage bronchique. La thermoplastie bronchique a prouvé sa capacité à réduire le remodelage, avec une diminution spectaculaire de la masse musculaire lisse et de l’épaisseur de la membrane basale. Le défi est maintenant d’évaluer l’impact des traitements médicaux comme les biothérapies. Le tézépélumab ne modifie pas la membrane basale et n’a pas d’effet sur l’épithélium(6). Après un an de traitement, l’omalizumab réduit l’épaisseur de la membrane basale(7) ; selon une revue de la littérature, le benralizumab et le mépolizumab diminuent la masse musculaire lisse ainsi que le nombre de myofibroblastes(8). L’équipe de Camille Taillé a mené l’étude REMOMEPO, qui montre à 6 mois, avec le mépolizumab, une réduction d’un tiers de la surface du muscle lisse et de près de 60 % de la membrane basale(9). L’enjeu maintenant est d’analyser les corrélations entre ces modifications et le niveau de contrôle de la maladie asthmatique, le remodelage étant associé à l’obstruction bronchique et au déclin du VEMS. Bien que les biothérapies n’aient montré qu’un effet modeste sur le VEMS, un registre belge montre que pour une durée supérieure de traitement (23 mois), le déclin du VEMS est moindre sous anti-IL5(10). Le remodelage semble au moins en partie réversible avec certaines biothérapies, mais d’autres travaux doivent évaluer leur capacité à éviter le déclin de la fonction respiratoire.